[論文レビュー] Equivalence Classes of Optimal Structures in HP Protein Models Including Side Chains

Martin Mann, Rolf Backofen+1 more|ArXiv.org|Oct 20, 2009

Protein Structure and Dynamics参考文献 13被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、HPたんぱく質モデルにおける最適構造に対して、相同な疎水性残基配置に基づいて構造をグループ化する同値関係を導入し、代表的構造の数を顕著に削減する。CPSP手法を拡張して各同値クラスの最適代表構造を1つずつ列挙する（コア縮退性）ことで、構造的多様性を最大3桁のオーダーで低減し、局所探索シミュレーションの初期化を効率的に行えるとともに、全縮退性よりもコア縮退性が構造的安定性のより安定した指標であることを示す。

ABSTRACT

Lattice protein models, as the Hydrophobic-Polar (HP) model, are a common abstraction to enable exhaustive studies on structure, function, or evolution of proteins. A main issue is the high number of optimal structures, resulting from the hydrophobicity-based energy function applied. We introduce an equivalence relation on protein structures that correlates to the energy function. We discuss the efficient enumeration of optimal representatives of the corresponding equivalence classes and the application of the results.

研究の動機と目的

• HP格子たんぱく質モデルにおける最適構造の組み合わせ的爆発を解決すること、特にサイドチェーンを含むモデルにおいて。
• 局所探索の初期化に使用する代表的最適構造の数を削減し、シミュレーションの効率を向上させること。
• コア縮退性（疎水性コア構成ごとの代表構造数）を提案し、全縮退性よりも意味のある構造的安定性の指標とすること。
• 制約プログラミングを用いて最適同値クラスを効率的に列挙する方法を考案し、CPSPフレームワークを拡張すること。

提案手法

• 2つの構造が格子上での疎水性（H）残基の配置が同一である場合に同値と定義する同値関係を定義する。
• 最適Hコア構成に焦点を当て、各同値クラスから1つの代表構造を列挙するようにCPSP手法を拡張する。
• 制約プログラミングを用いて、与えられた配列に対してすべての最適Hコアパッキング（最大接触配置）を生成する。
• 各最適Hコアに対して、自己回避とエネルギー最小化を保ったまま残りの疎水性でない（P）残基を配置する。
• 3次元立方格子および面心立方格子におけるバックボーンのみとサイドチェーンを含む両方のHPモデルに本手法を適用する。
• HPrepソフトウェアを用いてコア縮退性を計算し、テスト配列全体で全縮退性と比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 HPモデルにおける最適たんぱく質構造の数を、折りたたみに関連する構造的多様性を保ったままどのように削減できるか？
• RQ2 疎水性コア配置に基づく同値関係は、最適構造のより効率的かつ意味のある表現を可能にするか？
• RQ3 コア縮退性は構造的安定性とどの程度相関しており、全縮退性よりも優れた安定性指標として機能するか？
• RQ4 全最適構造の列挙と比較して、同値クラスごとに1つの代表構造を列挙する方法の効率性はどの程度か？

主な発見

• バックボーンのみのモデルでは、平均コア縮退性は4,856であり、平均縮退性124,800に対して2桁以上も削減された。
• サイドチェーンを含むモデルでは、平均コア縮退性は約1,550であったが、平均縮退性は10^6以上と推定され、少なくとも3桁のオーダーで削減された。
• 両モデルの全テスト配列において、コア縮退性の代表構造数は10^6未満であったが、全縮退性が10^6未満であったのはバックボーンのみモデルで66%、サイドチェーンモデルで4.08%にとどまった。
• コア縮退性代表構造の列挙に要する平均実行時間は1配列あたり2秒であり、全縮退性列挙よりも6倍速かった。
• コア縮退性は、自由に配置可能なPモノマーによる縮退を効果的に除去するため、構造的頑健性のより安定的で意味のある指標である。
• 本手法により、疎水性コアの収縮を捉えた高品質な多様な初期構造の小集合を提供でき、局所探索シミュレーションの初期化を効率的に行えるようになった。