[論文レビュー] First Passage Problems in Biology

Tom Chou, Maria R. D’Orsogna|arXiv (Cornell University)|Aug 20, 2014

Diffusion and Search Dynamics被引用数 12

ひとこと要約

本論文は、分子動態から集団動態に至る現象をモデル化するための確率過程を用いて、生物学的システムにおける最初到達時間問題について包括的なサーベイを提供する。最初到達時間のマコフ的フレームワークを導入し、幹細胞における系統消滅と老化の正確な解を導出する。系統消滅は時間の経過とともに確実に発生し、年齢依存確率が解析的に取り扱えることが示され、細胞老化および消滅ダイナミクスを定量的にモデル化する基盤を提供する。

ABSTRACT

Applications of first passage times in stochastic processes arise across a wide range of length and time scales in biological settings. After an initial technical overview, we survey representative applications and their corresponding models. Within models that are effectively Markovian, we discuss canonical examples of first passage problems spanning applications to molecular dissociation and self-assembly, molecular search, transcription and translation, neuronal spiking, cellular mutation and disease, and organismic evolution and population dynamics. In this last application, a simple model for stem-cell ageing is presented and some results derived. Various approximation methods and the physical and mathematical subtleties that arise in the chosen applications are also discussed.

研究の動機と目的

• 分子的から集団的プロセスに至るまで、生物学的スケールにわたる最初到達時間問題を統合的に概説すること。
• 年齢依存の分裂および死滅率を組み込んだ、幹細胞の老化および系統消滅を記述するマコフモデルの構築および分析すること。
• 確率的出生・死滅過程における最初到達時間分布および消滅確率の正確な解析的表現を導出すること。
• 確率的揺らぎが顕著な場合に、決定論的モデルが消滅時刻を予測する際の限界を示すこと。
• 最初到達時間解析を用いて、実験データのフィッティングおよびシステム生物学における逆問題の解法を可能にするフレームワークを確立すること。

提案手法

• 吸収状態を有するマコフ過程に対して、離散的マスター方程式および後向きFokker-Planck方程式を用いて最初到達問題を定式化する。
• 随伴マスター方程式および吸収状態への確率フラックスから、生存確率 $ S_i(t) $ および最初到達時間分布 $ w_i(t) $ を導出する。
• 生成関数法を用いて、年齢に依存しない分裂および死滅率を有する多世代幹細胞モデルにおける、時間に依存する系統状態の確率を解く。
• 後向きコルモゴロフ方程式を用いて、年齢状態への確率フラックスを計算し、年齢 $ k $ に到達するための条件付き最初到達時間を導出する。
• 位置が細胞の年齢に対応する1次元非対称ランダムウォークとしての幹細胞老化の表現を導入する。
• 正確な式として、消滅確率 $ P(\text{extinct};t) $、年齢別系統消滅確率 $ Q_k $、および条件付き平均最初到達時間 $ \ ext{E}[T_1(k)] = (k-1)/(μ + p) $ を導出する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 確率的揺らぎは、吸収状態を有する系において、決定論的予測と比較して最初到達時間をどのように変化させるか。
• RQ2 確率的幹細胞老化モデルにおいて、ある年齢に到達する最初到達時間の正確な分布は何か。
• RQ3 単一の幹細胞系統が特定の時刻までに消滅する確率は何か。これは年齢依存の分裂および死滅率にどのように依存するか。
• RQ4 最初到達時間解析は、非対称に分裂する幹細胞における系統消滅のモデリングおよび予測にどのように応用できるか。
• RQ5 吸収状態を有する生物学的プロセスをモデリングする際、平均場近似と正確な確率的解との間にどのような意味があるか。

主な発見

• 時間 $ t \to \infty $ の極限において、系統消滅の確率は1に近づく。これは、モデル上、無限時間のうちに消滅が確実に発生することを示している。
• 年齢 $ k $ で消滅する確率 $ Q_k $ は、$ Q_1 = \frac{\mu}{\mu + p} $、$ Q_k = \frac{\mu p^{k-1}}{(\mu + p)^k} $（$ 1 < k < N $ の場合）、$ Q_N = \frac{p^{N-1}}{(\mu + p)^{N-1}} $ で与えられ、定数率の場合に成立する。
• 生存している前提で年齢 $ k $ に到達するための条件付き平均最初到達時間 $ \langle T_1(k) \rangle = \frac{k-1}{\mu + p} $ は、死滅率が高いほど、より若い年齢に到達する期待時間が短くなることを示している。
• 生成関数および行列指数法を用いて、マスター方程式に対して生存確率 $ S_i(t) $ および最初到達時間分布 $ w_i(t) $ を正確に導出する。
• モデルは、決定論的予測（無限の消滅時刻）と確率的現実（有限の消滅時刻）との間で根本的な乖離を明らかにし、まれだが重要な出来事が発生する系では確率的モデリングの必要性を強調している。
• このフレームワークは、多状態マコフ過程における最初到達時間の正確な解析的取り扱いを可能にし、システム生物学におけるデータフィッティングおよび逆問題の解法の基盤を提供する。