[論文レビュー] From genome to phenome: Predicting multiple cancer phenotypes based on somatic genomic alterations via the genomic impact transformer

Yifeng Tao, Chunhui Cai+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 31, 2019

Gene expression and cancer classification参考文献 48被引用数 10

ひとこと要約

本論文は、Somatic Genomic Alteration (SGA) と Differential Expression Gene (DEG) 間の関係を注目メカニズムに基づいてモデリングすることで、遺伝子埋め込みを学習する深層学習モデル、Genomic Impact Transformer (GIT) を導入する。このモデルは、ドライバー変異とパスセンサリ変異を区別する能力が従来手法を上回り、学習された腫瘍埋め込みを用いて生存期間や薬物感受性といった腫瘍フェノタイプを正確に予測できる。

ABSTRACT

Cancers are mainly caused by somatic genomic alterations (SGAs) that perturb cellular signaling systems and eventually activate oncogenic processes. Therefore, understanding the functional impact of SGAs is a fundamental task in cancer biology and precision oncology. Here, we present a deep neural network model with encoder-decoder architecture, referred to as genomic impact transformer (GIT), to infer the functional impact of SGAs on cellular signaling systems through modeling the statistical relationships between SGA events and differentially expressed genes (DEGs) in tumors. The model utilizes a multi-head self-attention mechanism to identify SGAs that likely cause DEGs, or in other words, differentiating potential driver SGAs from passenger ones in a tumor. GIT model learns a vector (gene embedding) as an abstract representation of functional impact for each SGA-affected gene. Given SGAs of a tumor, the model can instantiate the states of the hidden layer, providing an abstract representation (tumor embedding) reflecting characteristics of perturbed molecular/cellular processes in the tumor, which in turn can be used to predict multiple phenotypes. We apply the GIT model to 4,468 tumors profiled by The Cancer Genome Atlas (TCGA) project. The attention mechanism enables the model to better capture the statistical relationship between SGAs and DEGs than conventional methods, and distinguishes cancer drivers from passengers. The learned gene embeddings capture the functional similarity of SGAs perturbing common pathways. The tumor embeddings are shown to be useful for tumor status representation, and phenotype prediction including patient survival time and drug response of cancer cell lines.

研究の動機と目的

• がんにおける体細胞ゲノム変異（SGA）の機能的影響を特定する課題に取り組むこと、特にドライバー変異とパスセンサリ変異を区別すること。
• 共通のシグナル経路を標的にするSGAの機能的類似性を、遺伝子埋め込みを通じて捉える表現学習フレームワークを構築すること。
• SGAプロファイルから得られる腫瘍埋め込みを用いて、患者の生存期間や薬物感受性といった複数のがんフェノタイプを正確に予測できること。
• 1ホットエンコーディングによるSGA表現の限界を克服し、生物学的影響を反映した低次元で機能に配慮した埋め込みを学習すること。

提案手法

• GITモデルは、体細胞ゲノム変異（SGA）と発現差異を示す遺伝子（DEG）の関係をモデリングするために、マルチヘッド自己注意機構を用いたエンコーダ・デコーダトランスフォーマー構造を採用する。
• 各SGAは、細胞内シグナル伝達系への機能的影響を捉えるために、学習されたベクトル表現である遺伝子埋め込みにマッピングされる。
• エンコーダは、腫瘍に存在するすべてのSGAの遺伝子埋め込みを統合し、変異を受けて歪められた分子プロセスを反映した個別化された腫瘍埋め込みを生成する。
• デコーダは腫瘍埋め込みからDEGを再構築し、トランスクリプトームデータからの教師信号を用いたエンドツーエンドの学習を可能にする。
• マルチヘッド自己注意機構により、SGAに異なる重みが割り当てられ、中立的な変異と比較して機能的に影響が大きい（おそらくドライバーである）変異の特定が可能になる。
• 腫瘍埋め込みは抽出され、生存予測や薬物感受性分類といった後続のタスクの入力特徴として用いられる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層学習モデルは、SGA-DEG 関係から体細胞ゲノム変異（SGA）の機能的影響表現を効果的に学習できるか？
• RQ2 注目メカニズムを用いることで、モデルはドライバーSGAとパスセンサリSGAをどれほど正確に区別できるか？
• RQ3 学習された腫瘍埋め込みは、患者の生存期間や薬物感受性といった臨床的関連フェノタイプに一般化して予測できるか？
• RQ4 SGAによって同じ経路が標的にされた遺伝子の間で、遺伝子埋め込みはどれほど機能的類似性を反映しているか？
• RQ5 SGAデータから得られる腫瘍埋め込みは、臨床的フェノタイプ予測タスクにおいて、生のSGA入力よりも予測性能を向上させるか？

主な発見

• GITにおけるマルチヘッド自己注意機構は、ドライバー変異とパスセンサリ変異の区別を、従来の頻度ベースの手法よりも向上させた関数的影響を有するSGAを効果的に同定できた。
• GITが学習した遺伝子埋め込みは機能的類似性を捉えており、同じ経路が標的にされた遺伝子は埋め込み空間において密にクラスタリングされた。
• GITから得られる腫瘍埋め込みは、生のSGA入力よりも患者の生存期間予測において顕著に優れており、腫瘍状態のコンactかつ情報豊富な表現としての有効性を示した。
• 薬物感受性予測において、腫瘍埋め込みを用いたLasso回帰は、生のSGAを用いたモデルよりも優れた性能を示し、Sorafenibを含む4種の薬物で一貫した改善が得られた。特に、生の変異ではランダムな予測にしかならなかったSorafenibでは、著しい改善が見られた。
• モデルが多様なSGAからの情報を統合できる能力により、個々の変異が希少または情報が乏しい場合でも、標的療法への感受性を正確に予測できるようになった。