[論文レビュー] Fundamental Limits of Pooled-DNA Sequencing

Amir Najafi, Damoun Nashta-ali+4 more|arXiv (Cornell University)|Apr 16, 2016

Gene expression and cancer classification参考文献 20被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、プールドDNAシークエンシングの根本的な情報理論的限界を確立し、密接に関連するDNA分子を信頼性高く再構成するための最小のDNAリード数およびリード長を分析している。ノイズなし状況における完全なアセンブリの必要十分条件を導出し、誤り確率のタイトな境界を提示。リード数が増加するに従い、信頼性のあるアセンブリがノイズなし性能に近づくことを示し、新たなノイズ除去手法とノイズありリードの誤り境界を提供している。

ABSTRACT

In this paper, fundamental limits in sequencing of a set of closely related DNA molecules are addressed. This problem is called pooled-DNA sequencing which encompasses many interesting problems such as haplotype phasing, metageomics, and conventional pooled-DNA sequencing in the absence of tagging. From an information theoretic point of view, we have proposed fundamental limits on the number and length of DNA reads in order to achieve a reliable assembly of all the pooled DNA sequences. In particular, pooled-DNA sequencing from both noiseless and noisy reads are investigated in this paper. In the noiseless case, necessary and sufficient conditions on perfect assembly are derived. Moreover, asymptotically tight lower and upper bounds on the error probability of correct assembly are obtained under a biologically plausible probabilistic model. For the noisy case, we have proposed two novel DNA read denoising methods, as well as corresponding upper bounds on assembly error probabilities. It has been shown that, under mild circumstances, the performance of the reliable assembly converges to that of the noiseless regime when, for a given read length, the number of DNA reads is sufficiently large. Interestingly, the emergence of long DNA read technologies in recent years envisions the applicability of our results in real-world applications.

研究の動機と目的

• プールドで、かつ密接に関連するDNA分子を信頼性高く再構成するための、DNAリードの数および長さにかかる根本的限界を特定すること。
• プールドDNAシークエンシングを通信問題としてモデル化し、生物学的に妥当な確率的モデルのもとでの誤り確率に関する情報理論的境界を導出すること。
• シークエンシングノイズがアセンブリの信頼性に与える影響を調査し、性能を向上させるためのノイズ除去戦略を提案すること。
• 十分なリード数があれば、ノイズありアセンブリの性能がノイズなし状態に収束することを示すこと。

提案手法

• 複数の密接に関連するDNA分子におけるSNPの確率的モデルを用いて、プールドDNAシークエンシングを統計的推論問題として定式化する。
• 組合せ論的および情報理論的解析を用いて、ノイズなし状況における一意的かつ正しいアセンブリの必要十分条件を導出する。
• プールドDNAシークエンシングの文脈に特化した、2つの新しいDNAリードノイズ除去手法を提案する。
• 大偏差解析および超立方体幾何学を用いて、正しいアセンブリの誤り確率の上界および下界を確立する。
• 矛盾するハプロタイプ仮説の尤度の間のカルバック・ライバラー情報量を用いて、誤りの主要指数を分析する。
• 対称性およびハミング距離における二項係数の総和を用いて、M=2およびM=3の場合の最悪ケースにおける誤り指数の明示的表現を計算する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 シークエンシングエラーが存在しない状況で、すべてのプールドDNA配列を信頼性高く再構成するために必要な最小のリード数およびリード長は何か？
• RQ2 SNPの現実的確率的モデルのもとで、リード長およびリード数が増加するに従い、正しいアセンブリの誤り確率はどのように変化するか？
• RQ3 リードがノイズによって損傷を受ける場合、プールドDNAシークエンシングの根本的性能限界は何か？
• RQ4 ノイズ除去技術は、プールドDNAアセンブリの信頼性を著しく向上させることができるか？ また、ノイズあり状態における理論的誤り境界は何か？
• RQ5 リード数が増加するに従い、誤り指数は漸近的にどのように振る舞い、ノイズなし限界に収束するか？

主な発見

• ノイズなし状況では、すべてのプールドDNA配列の完全な再構成が可能な必要十分条件が導出された。
• 正しいアセンブリの誤り確率について、リード長およびリード数に明示的な依存関係を示す、漸近的にタイトな上界および下界が確立された。
• ノイズあり状況では、2つの新しいノイズ除去手法が提案され、それに対応するアセンブリ誤り確率の上界が導出された。
• 最悪ケースにおける誤り指数がSNP数κに依存しないことが示され、漸近的解析が簡素化された。
• M=2の場合、誤り指数は $ \mathcal{D}_1(\epsilon) = -\log\left(\frac{1}{2} + \sqrt{\epsilon(1-\epsilon)}\right) $ で与えられ、M=3の場合、$ \mathcal{D}_1(\epsilon) = -\log\left(\frac{2}{3}\sqrt{1+\epsilon(1-\epsilon)}\left(\sqrt{2\epsilon(1-\epsilon)+\epsilon^2} + \sqrt{2\epsilon(1-\epsilon)+(1-\epsilon)^2}\right)\right) $ である。
• やや緩い条件下でも、固定されたリード長のもとでリード数が増加するに従い、ノイズあり状態における信頼性のあるアセンブリの性能がノイズなし状態に収束することが示された。