[論文レビュー] How to Hallucinate Functional Proteins

Zak Costello, Héctor García Martín|arXiv (Cornell University)|Mar 1, 2019

Protein Structure and Dynamics参考文献 33被引用数 11

ひとこと要約

この論文では、構造情報なしで構文的に妥当で折りたたみやすい可能性のあるタンパク質配列を生成できる、全知られたタンパク質配列空間で訓練された変分オートエンコーダー（BioSeqVAE）を紹介する。モデルは教師なしのタンパク質機能設計を可能にし、特定の細胞小器官局在性や酵素機能をもつタンパク質の幻覚生成に成功。潜在空間分類と配列生成による検証がなされた。

ABSTRACT

Here we present a novel approach to protein design and phenotypic inference using a generative model for protein sequences. BioSeqVAE, a variational autoencoder variant, can hallucinate syntactically valid protein sequences that are likely to fold and function. BioSeqVAE is trained on the entire known protein sequence space and learns to generate valid examples of protein sequences in an unsupervised manner. The model is validated by showing that its latent feature space is useful and that it accurately reconstructs sequences. Its usefulness is demonstrated with a selection of relevant downstream design tasks. This work is intended to serve as a computational first step towards a general purpose structure free protein design tool.

研究の動機と目的

• 構造情報なしで配列データのみから機能的タンパク質配列を生成できる汎用的・構造フリーなタンパク質設計ツールの開発。
• 事前の構造的知識なしに、折りたたみやすく機能的である可能性のある構文的に妥当な新規タンパク質配列を教師なしで生成できる仕組みの実現。
• 生成モデルの潜在特徴空間が、細胞小器官局在性や酵素機能といった生物学的に意味のある性質を符号化できることの実証。
• 潜在空間内で複数の表現型的特徴を同時に最適化することで、多機能タンパク質設計を可能にすること。
• 合成生物学および代謝工学における幻覚タンパク質の実験的検証のための計算的基盤を提供すること。

提案手法

• BioSeqVAEは、全知られたタンパク質配列空間を教師なしで学習した変分オートエンコーダー（VAE）の一種である。
• モデルは、機能的および構造的文法を捉える連続的かつ分離可能な潜在表現を学習する。
• 潜在空間を用いて最適化により新規配列を生成し、その後続の教師ありモデルが望ましい表現型へ向かって設計を誘導する。
• 細胞小器官局在性および酵素機能（例：酸化還元酵素）は、潜在特徴に基づいて訓練された分類器を用いて予測される。
• 複数の表現型分類器を潜在空間内で同時に最適化することで、多機能設計を実現する。
• 生成された配列は、UniProtとのBLAST比較により、既知の機能的タンパク質との相同性を評価することで検証される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 全知られたタンパク質配列空間で訓練された生成モデルは、折りたたみやすく機能的である可能性のある構文的に妥当な新規タンパク質配列を生成できるか？
• RQ2 そのようなモデルの潜在空間は、細胞小器官局在性といった生物学的に意味のある表現型的性質を符号化できるか？
• RQ3 膜局在性と酸化還元酵素活性といった複数の望ましい表現型的特徴を同時に持つタンパク質を生成できるか？
• RQ4 幻覚生成された配列は、既知の機能的タンパク質と相同性を示すことができ、潜在的な機能性を示唆するか？
• RQ5 このアプローチは、一般用途に適した構造フリーなタンパク質設計ツールとして、どの程度実用的か？

主な発見

• BioSeqVAEは高い忠実度でタンパク質配列を再構成でき、モデルが意味のある配列表現を学習していることを示した。
• 潜在空間は細胞小器官局在性の予測に正確に機能し、幻覚生成された核タンパク質では76%の信頼度、膜タンパク質では54%の信頼度を示した。
• モデルは、既知のABCトランスポーターのサブユニットや*Chara braunii*由来の膜貫通タンパク質と相同性を示す機能的膜タンパク質酸化還元酵素を生成した。
• モデルは1000アミノ酸までの配列を生成でき、これまでの機械学習ベースのタンパク質生成モデルより長さが上回った。
• 潜在空間は多機能設計を可能にし、膜局在性と酸化還元酵素活性の両方を予測されたタンパク質を成功裏に生成した。
• 構造的入力なしに生物学的に妥当な配列を生成できるという本モデルの能力は、汎用的・構造フリーなタンパク質設計への実現可能性を示唆している。