[論文レビュー] In Silico Approaches to Deliver Better Antibodies by Design: The Past, the Present and the Future

Andreas Evers, Shipra Malhotra+1 more|arXiv (Cornell University)|May 12, 2023

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research被引用数 4

ひとこと要約

この論文は、安定性、溶解性、低免疫原性性といった開発可能性特性を、抗体配列の初期段階から能動的に組み込むことで、より優れた治療的抗体を設計するための in silico 手法の進化をレビューしている。構造に基づく設計、機械学習、ディープラーニングが、抗体ライブラリの最適化と発見の加速に活用されており、臨床的失敗率の低減にも寄与している。

ABSTRACT

The recognition of the importance of drug-like properties beyond potency to reduce clinical attrition of biologics has driven significant progress in the development of in vitro and in silico tools for developability assessment of antibody sequences. It is now routine to identify and eliminate or optimize antibody hits with poor developability profiles. To further accelerate discovery timelines and reduce clinical and non-clinical development attrition rates, more proactive in silico approaches to design sequence spaces with favorable developability profiles are required. From pragmatically front-loading structure based drug design for developability, to combining next generation sequencing with machine learning to shape screening libraries, to adapting the use of artificial intelligence and deep learning for immunoglobulins, we review herein progressively more proactive approaches to developability by design.

研究の動機と目的

• 治療的抗体の臨床的失敗率の高い問題を、発見段階の初期から開発可能性プロファイルを向上させることで解決すること。
• 反応的な開発可能性評価の限界を克服し、能動的な in silico 設計へと移行すること。
• 構造生物学、次世代シーケンシング、および機械学習を統合し、合理的な抗体工学を支援すること。
• 抗体の物理的性質の計算予測を通じて、非臨床的および臨床試験の失敗を最小限に抑えることで、治療的抗体の開発を加速すること。
• 人工知能およびディープラーニングを用いたインムノグロブリンの「開発可能性による設計」のパラダイムへの前進を図ること。

提案手法

• 構造に基づくドラッグデザインを活用し、抗体の安定性、溶解性、凝集傾向を予測・最適化する。
• 抗体配列-構造-機能関係に学習させた機械学習モデルを適用し、開発可能性リスクを予測する。
• 次世代シーケンシングデータを計算モデルと統合し、望ましい物理的性質を持つ高品質なスクリーニングライブラリを構築する。
• ディープラーニングフレームワークを活用し、免疫グロブリン配列における複雑なパターンをモデル化し、機能的および開発可能性特性を予測する。
• in silico ツールと in vitro の妥当性評価を組み合わせ、実験的検証の前に抗体候補を段階的に最適化する。
• 多目的最適化戦略を採用し、in silico で効力、特異性、開発可能性をバランスさせる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 in silico 手法をどのように活用することで、初期段階から優れた開発可能性を持つ抗体配列を能動的に設計できるか？
• RQ2 機械学習およびディープラーニングは、治療的抗体の物理的性質を予測するために果たす役割は何か？
• RQ3 次世代シーケンシングデータを計算モデルとどのように統合することで、ライブラリ設計を改善できるか？
• RQ4 構造に基づく in silico ツールは、抗体医薬の臨床的失敗リスクをどのように低減するか？
• RQ5 抗体発見における反応的評価から能動的評価への移行において、主な課題と機会は何か？

主な発見

• in silico ツールは、反応的な開発可能性スクリーニングから能動的設計へ進化し、晩期段階の臨床的失敗率を顕著に低減した。
• 抗体配列および構造に学習させた機械学習モデルは、現在、溶解性、安定性、凝集傾向を高い精度で予測できるようになった。
• 次世代シーケンシングと計算モデルの統合により、望ましい開発可能性プロファイルを持つ強化された抗体ライブラリの構築が可能になった。
• ディープラーニングアプローチは、免疫グロブリンにおける免疫原性性や薬物動態特性といった複雑な特性を予測する上で強く有望な兆しなのである。
• 能動的な in silico 設計により、開発後期段階での高コストで時間がかかる実験的最適化の必要性が減少した。
• 構造生物学、AI、およびハイパフォーマンスシーケンシングの統合は、治療的抗体開発における「開発可能性による設計」の新時代を可能にしている。