[論文レビュー] In Silico Screening of Some Naturally Occurring Bioactive Compounds Predicts Potential Inhibitors against SARS-COV-2 (COVID-19) Protease

Ashok Kumar Mishra, Satya Prakash Tewari|arXiv (Cornell University)|Apr 3, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 15被引用数 6

ひとこと要約

このインシリコ研究では、*Anthocephalus cadamba* に由来する9種の天然由来の生物学的活性化合物が、SARS-CoV-2の主要プロテアーゼ（Mpro）の阻害可能性について評価された。密度汎関数理論（B3LYP/631+G(d,p)）と分子ドッキングを用いた解析の結果、オレアノール酸が最も高い結合親和性を示し、予測上最も効果的な阻害剤であった。次いでウルサリック酸および他の化合物が続く結果となり、これらは今後の動物実験による検証を経て、低コスト・低毒性のCOVID-19治療候補としての可能性を秘めている。

ABSTRACT

SARS-COV-2 identified as COVID-19 in Wuhan city of China in the month of December, 2019 has now been declared as pandemic by World Health Organization whose transmission chain and cure both have emerged as a tough problem for the medical fraternity. The reports pertaining to the treatment of this pandemic are still lacking. We firmly believe that Nature itself provides a simple solution for any complicated problem created in it which motivated us to carry out In Silico investigations on some bioactive natural compounds reportedly found in the fruits and leaves of Anthocephalus Cadamba which is a miraculous plant found on the earth aiming to predict the potential inhibitors against aforesaid virus. Having modeled the ground state ligand structure of the such nine natural compounds applying density functional theory at B3LYP/631+G (d, p) level we have performed their molecular docking with SARS-COV-2 protease to calculate the binding affinity as well as to screen the binding at S-protein site during ligand-protein interactions. Out of these nine studied naturally occurring compounds; Oleanic Acid has been appeared to be potential inhibitor for COVID-19 followed by Ursolic Acid, IsoVallesiachotamine,Vallesiachotamine,Cadambine,Vincosamide-N-Oxide, Isodihydroamino-cadambine, Pentyle Ester of Chlorogenic Acid and D-Myo-Inositol. Hence these bioactive natural compounds or their structural analogs may be explored as anti-COVID19 drug agent which will be possessing the peculiar feature of cost-less synthesis and less or no side effect due to their natural occurrence. The solubility and solvent-effect related to the phytochemicals may be the point of concern. The In-vivo investigations on these proposed natural compounds or on their structural analogs are invited for designing and developing the potential medicine/vaccine for the treatment of COVID-19 pandemic.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2主要プロテアーゼ（Mpro）に対して阻害活性を示す可能性を有する天然由来の生物学的活性化合物を同定すること。
• 計算手法を用いて、これらの化合物とウイルスプロテアーゼとの結合親和性および相互作用の安定性を評価すること。
• 今後のドラッグ開発に向け、結合エネルギーおよび構造的適合性に優れたリード化合物を *Anthocephalus cadamba* から優先順位付けすること。
• 低コスト・低毒性の治療候補として、天然化合物またはそのアナログをCOVID-19に向けた代替療法として提案すること。

提案手法

• B3LYP/631+G(d,p)レベルの密度汎関数理論（DFT）を用いて、*Anthocephalus cadamba* に由来する9種の生物学的活性化合物の基底状態の幾何的構造をモデル化した。
• 分子ドッキングシミュレーションを実施し、化合物とSARS-CoV-2主要プロテアーゼ（Mpro）との結合親和性を予測した。
• リガンド-タンパク質複合体の特異性および安定性を評価するため、S-プロテイン結合部位での結合相互作用を分析した。
• 結合親和性値（kcal/mol単位）を計算・順位付けし、最も強力な阻害剤を同定した。
• トップヒット化合物の構造的分析では、水素結合、疎水性相互作用、および結合部位との適合性を評価した。
• 合成コストが低く、副作用が最小限であるという点を重視するため、天然由来の化合物に焦点を当てた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 *Anthocephalus cadamba* に由来する天然由来化合物の中で、SARS-CoV-2主要プロテアーゼ（Mpro）に対して最も高い結合親和性を示すのはどれか？
• RQ2 これらの化合物の構造的特徴は、プロテアーゼの活性部位における相互作用にどのように影響を与えるか？
• RQ3 計算手法は、植物由来の生物学的活性化合物のライブラリからSARS-CoV-2 Mproの潜在的阻害剤を信頼性を持って予測できるか？
• RQ4 9つの化合物のうち、結合親和性の相対的順位はどのようになるか？
• RQ5 同定された化合物のうち、プロテアーゼ活性部位における高い特異性および安定性を示す有望な結合モードを示すものは存在するか？

主な発見

• オレアノール酸は、9つの化合物の中で最も高い結合親和性（最小の結合エネルギー）を示し、SARS-CoV-2主要プロテアーゼに対する予測上最も強力な阻害剤であると判明した。
• ウルサリック酸は、結合親和性において2番目に高く、COVID-19治療薬開発のリード化合物として強い可能性を示した。
• イソバルセアチアノール、バルセアチアノール、カダンビン、ビンコサミド-N-オキシド、イソジヒドロアミノ-カダンビン、クロロジェニック酸のペンチルエステル、およびD-ミオインオイトールは、結合エネルギーと相互作用プロファイルに基づき、中程度から有望な阻害剤として特定された。
• 上位の化合物は、プロテアーゼのS-プロテイン結合部位内で、良好な水素結合および疎水性相互作用を示した。
• 本研究では、合成が安価で副作用が最小限である天然化合物が、SARS-CoV-2に対する治療的候補として実現可能である可能性が示された。
• 著者らは、これらの化合物またはその構造アナログの抗ウイルス効果を確認するため、動物実験による検証の必要性を強調している。