[論文レビュー] Inference of the three-dimensional chromatin structure and its temporal behavior

Bianca-Cristina Cristescu, Zalán Borsos+3 more|arXiv (Cornell University)|Nov 22, 2018

Genomics and Chromatin Dynamics参考文献 32被引用数 9

ひとこと要約

この論文は、パrametricな転送関数を仮定せずに、Hi-Cデータから3次元ゲノム構造を推定するための深層学習手法REACH-3Dを紹介する。合成および実際のHi-Cデータにおいて優れた精度を達成し、染色体の順序を保持し、細胞周期にわたるゲノムコンformationの動的モデリングを可能にし、顕微鏡観察結果との相関性および再構成の正確性において、既存手法を上回る。

ABSTRACT

Understanding the three-dimensional (3D) structure of the genome is essential for elucidating vital biological processes and their links to human disease. To determine how the genome folds within the nucleus, chromosome conformation capture methods such as HiC have recently been employed. However, computational methods that exploit the resulting high-throughput, high-resolution data are still suffering from important limitations. In this work, we explore the idea of manifold learning for the 3D chromatin structure inference and present a novel method, REcurrent Autoencoders for CHromatin 3D structure prediction (REACH-3D). Our framework employs autoencoders with recurrent neural units to reconstruct the chromatin structure. In comparison to existing methods, REACH-3D makes no transfer function assumption and permits dynamic analysis. Evaluating REACH-3D on synthetic data indicated high agreement with the ground truth. When tested on real experimental HiC data, REACH-3D recovered most faithfully the expected biological properties and obtained the highest correlation coefficient with microscopy measurements. Last, REACH-3D was applied to dynamic HiC data, where it successfully modeled chromatin conformation during the cell cycle.

研究の動機と目的

• 既存のHi-Cデータ解析手法の限界、特にパrametricな転送関数への依存と動的モデリングの欠如を解決すること。
• 染色体の順序を保持し、3次元ゲノム構造における長距離相互作用を捉える手法を開発すること。
• 時間経過に伴うHi-Cデータを用いた細胞周期中のゲノムコンformation変化の時系列解析を可能にすること。
• 再構成の正確性と顕微鏡測定結果との相関性を向上させること。
• 高分解能3次元ゲノム構造推定のためのスケーラブルで非パラメトリックなフレームワークを提供すること。

提案手法

• REACH-3Dは、ゲノム構造の非線形多様体をモデル化するため、再帰的ニューラルユニットを組み込んだ深層自動エンコーダー構造を採用する。
• この手法は、特定の距離-接触頻度転送関数を仮定せずに、Hi-C接触行列の低次元潜在表現を学習し、それらを3次元座標にマッピングする。
• 再帰的ユニットにより、時間的依存性を組み込み、時系列Hi-C実験における時間点間での動的推定が可能になる。
• 予測された接触頻度と実際の接触頻度の差を最小化するため、再構成損失を用いてエンドツーエンドでモデルを訓練する。
• 時間点間で重みを共有することで、染色体の順序が一貫し、時間経過に伴う滑らかな構造的遷移が保証される。
• フレームワークは、合成データ、実際のHi-Cデータ（GM12878細胞株、10 kb解像度）、および分裂酵母の時系列データを用いて評価された。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 パrametricな転送関数を仮定しない深層学習的手法が、Hi-Cデータから3次元ゲノム構造を正確に推定できるか？
• RQ2 この手法は染色体の順序を保持し、ループや染色体領域といった生物学的に重要な特徴を捉えることができるか？
• RQ3 時系列Hi-Cデータを用いて、REACH-3Dは細胞周期にわたるゲノムコンformationの変化をモデリングできるか？
• RQ4 REACH-3Dは、最先端の手法と比較して再構成の正確性および顕微鏡測定結果との相関性において優れているか？
• RQ5 この手法は高解像度Hi-Cデータに対してもスケーラブルであり、構造の正確性を維持できるか？

主な発見

• 合成データでは、比較手法の中で最高の再構成正確性を達成し、真値との高い忠実度を示した。
• 実際のHi-Cデータ（GM12878、10 kb解像度）では、染色体の順序が保持され、染色体内相互作用、長距離ループ、染色体領域が明確に可視化された。
• 蛍光顕微鏡を用いた距離測定結果との相関係数が最も高く、miniMDSやGEMを上回った。
• 分裂酵母の時系列解析では、時間点間で滑らかで生物学的に妥当な構造的遷移が得られ、染色体構造の一貫性と細胞周期に伴う動的変化が明確に捉えられた。
• M期におけるクロマチンの凝縮とG1期における脱凝縮を、急激な構造的シフトではなく、徐々に変化する形で正確にモデリングできた。
• GEMは染色体の順序を保持できず、時間経過に伴い不連続で解釈困難な構造を生成した。miniMDSはジグザグパターンを示し、構造的特徴が一貫しなかった。