[論文レビュー] Inferring median survival differences in general factorial designs via permutation tests

Marc Ditzhaus, Dennis Dobler+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 25, 2020

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 38被引用数 9

ひとこと要約

本稿では、比例ハザード仮定が成り立たない状況においてコックス回帰の代替として頑健な選択肢を提供する、一般因子配置生存設計における中央値生存時間差の順列に基づく推論を提案する。右側打ち切りデータを伴う生存時間差の中央値対比を再サンプリングすることで、漸近的に有効で分布フリーな検定を構築し、多様な打ち切り機構や設計構造において、正確な第一種誤りの制御と高い検出力が保証される。

ABSTRACT

Factorial survival designs with right-censored observations are commonly inferred by Cox regression and explained by means of hazard ratios. However, in case of non-proportional hazards, their interpretation can become cumbersome; especially for clinicians. We therefore offer an alternative: median survival times are used to estimate treatment and interaction effects and null hypotheses are formulated in contrasts of their population versions. Permutation-based tests and confidence regions are proposed and shown to be asymptotically valid. Their type-1 error control and power behavior are investigated in extensive simulations, showing the new methods' wide applicability. The latter is complemented by an illustrative data analysis.

研究の動機と目的

• 臨床試験で一般的に見られる非比例ハザード設定において、コックス回帰の限界およびハザード比の解釈の難しさに対処する。
• 腫瘍学分野で広く報告され理解されている中央値生存時間を効果推定値として用いる、臨床的に解釈可能な代替手法を提供する。
• 中央値対比を用いて主効果および交互作用を扱う、一般で柔軟な因子配置生存設計の推論フレームワークを構築する。
• 非識別的かつ不均一な打ち切りを含む任意の打ち切り機構下でも、有効な第一種誤りの制御と高い検出力を確保する。
• 打ち切りによって生じる理論的課題を克服し、時間発生データに複雑な因子配置構造を有する、順列に基づく推論を時間発生データへと拡張する。

提案手法

• kサンプル因子配置設計における治療群間の母集団中央値生存時間の対比として帰無仮説を定式化する。
• 逆生存関数推定量を用いて、中央値生存時間の経験的分布に基づく標準化された検定統計量を構築する。
• 群ごとの打ち切りパターンを保持するように、帰無仮説下で不均一性に頑健な順列リサンプリングを検定統計量に適用する。
• 関数的デルタ法と経験過程論を用いて、一般の打ち切り下での順列分布の漸近的妥当性を確立する。
• 同じ順列フレームワークを用いて中央値差の信頼領域を導出することで、区間推定を可能にする。
• 交換可能性下では有限標本で正確であり、一般の正則性条件（i.i.d.でなく、比例ハザードでない状況を含む）下でも漸近的に有効であることを保証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 右側打ち切りデータを伴う一般因子配置生存設計における中央値生存時間差に、順列に基づく推論を信頼性高く拡張できるか？
• RQ2 非比例ハザードおよび任意の打ち切り機構下で、提案手法が第一種誤りをどのように制御するか？
• RQ3 非比例ハザード状況下で、従来の手法（例：分位数回帰）と比較して、順列検定の相対的検出力性能はいかがなものか？
• RQ4 治療群間で打ち切り分布が異なる場合、この手法がどの程度の有効性を維持するか？
• RQ5 中央値ベースの対比を用いて、因子配置生存実験における交互作用効果を効果的に検出・推定できるか？

主な発見

• 提案手法の順列検定は、一般の打ち切り機構下で漸近的に有効であり、多様なシミュレーション設定において正確な第一種誤りの制御を維持する。
• 非比例ハザード状況下でコックスモデルが失敗または誤解を招く可能性がある場合でも、高い検出力を達成する。
• 中央値差の順列に基づく信頼領域は、有限標本でも適切にキャリブレーションされ、信頼性のある被覆率を提供する。
• 交換可能性下では正確に分布フリーであり、一般の正則性条件（非i.i.d.および不均一な打ち切りを含む）下でも漸近的に有効である。
• シミュレーションにより、非比例ハザード下では、分位数回帰に基づく競合手法と比較して、本手法が検出力および誤り率制御の点で優れていることが示された。
• 肝疾患臨床試験データの実用的応用例は、本手法の実臨床的有用性と解釈可能性を確認するものである。