[論文レビュー] InteractionNet: Modeling and Explaining of Noncovalent Protein-Ligand Interactions with Noncovalent Graph Neural Network and Layer-Wise Relevance Propagation

Hyeoncheol Cho, Eok Kyun Lee+1 more|arXiv (Cornell University)|May 12, 2020

Computational Drug Discovery Methods被引用数 6

ひとこと要約

InteractionNet は、共有結合と共有結合でない相互作用を別々の畳み込み層を用いて別々にモデル化する、グラフニューラルネットワークの新規アーキテクチャを導入し、層間 relevance 伝播を用いて結合親和性予測の精度と解釈可能性を向上させた。この手法により、化学的に関連する相互作用パターンの正確な同定が可能となり、構造に基づくドラッグディセントで優れた性能と説明可能性を示した。

ABSTRACT

Expanding the scope of graph-based, deep-learning models to noncovalent protein-ligand interactions has earned increasing attention in structure-based drug design. Modeling the protein-ligand interactions with graph neural networks (GNNs) has experienced difficulties in the conversion of protein-ligand complex structures into the graph representation and left questions regarding whether the trained models properly learn the appropriate noncovalent interactions. Here, we proposed a GNN architecture, denoted as InteractionNet, which learns two separated molecular graphs, being covalent and noncovalent, through distinct convolution layers. We also analyzed the InteractionNet model with an explainability technique, i.e., layer-wise relevance propagation, for examination of the chemical relevance of the model's predictions. Separation of the covalent and noncovalent convolutional steps made it possible to evaluate the contribution of each step independently and analyze the graph-building strategy for noncovalent interactions. We applied InteractionNet to the prediction of protein-ligand binding affinity and showed that our model successfully predicted the noncovalent interactions in both performance and relevance in chemical interpretation.

研究の動機と目的

• グラフニューラルネットワークを用いて共有結合でないタンパク質-リガンド相互作用を正確にモデル化する課題に対処すること。
• 説明可能性技術を統合することで、ドラッグデザインにおける GNN の予測の解釈可能性を向上させること。
• 共有結合と共有結合でない相互作用の学習を分離することで、モデル挙動の分析を改善すること。
• 説明可能性手法を用いて、予測された相互作用の化学的関連性を評価すること。
• GNN アーキテクチャにおける相互作用タイプの分離が、性能と解釈可能性の両方を向上させることを示すこと。

提案手法

• InteractionNet は、共有結合のためと共有結合でない相互作用のための2つの異なるグラフ畳み込みネットワークを採用している。
• モデルは、タンパク質-リガンド複合体構造から、共有結合と共有結合でない相互作用のための別々の分子グラフを構築する。
• 各グラフに対して、専用の畳み込み層を用いてグラフ表現学習を独立して実行する。
• 層間 relevance 伝播 (LRP) を適用して、入力原子および相互作用への relevance スコアを割り当てることで、モデル予測の説明を行う。
• この手法により、共有結合と共有結合でない相互作用が結合親和性予測に与える寄与を独立して評価可能である。
• 特徴工学には、両方のグラフタイプにおいて化学的特異性を捉えるために、原子レベルおよび相互作用レベルの性質をエンコードする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 GNN において共有結合と共有結合でない相互作用のモデル化を分離することで、結合親和性予測の性能が向上するか？
• RQ2 層間 relevance 伝播の使用が、タンパク質-リガンド相互作用における GNN 予測の解釈可能性を向上させるか？
• RQ3 モデルの最終予測における共有結合と共有結合でない相互作用の寄与は、どのように異なるか？
• RQ4 モデルの注目パターンが、既知の生物学的に関連する非共有結合相互作用とどの程度一致するか？
• RQ5 共有結合でない相互作用のためのグラフ構築戦略を体系的に評価および検証できるか？

主な発見

• InteractionNet は、ベースラインの GNN モデルと比較して、タンパク質-リガンド結合親和性予測において向上した性能を達成した。
• 共有結合と共有結合でない畳み込みパスの分離により、各コンponentの寄与を独立して評価可能となった。
• 層間 relevance 伝播は、化学的に関連する原子および相互作用を明確に特定し、モデルの解釈可能性を向上させた。
• モデルは、水素結合やピ-ピスタックイングなどの既知の非共有結合相互作用タイプに対して一貫した relevance の割り当てを示した。
• 非共有結合相互作用のためのグラフ構築戦略は、説明可能性分析を通じて有効でかつ分析可能であることが判明した。
• このアプローチにより、予測の化学的解釈が明確に可能となり、構造に基づくドラッグディセントへの応用を支援した。