[論文レビュー] interAdapt -- An Interactive Tool for Designing and Evaluating Randomized Trials with Adaptive Enrollment Criteria

Aaron Fisher, Harris A. Jaffee+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 2, 2014

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 6被引用数 4

ひとこと要約

interAdapt は R パッケージおよびインタラクティブな Shiny アプリケーションであり、動的登録基準を備えた適応的ランダム化試験を設計・評価するためのツールである。統計的検出力、サンプルサイズ、試験期間の観点から、標準のグループ順次設計と比較して性能を評価する。シミュレーションにより、適応的設計が複数の試験目的を同時に達成しつつ、効率性を向上させられることを示している。特に脳卒中治療試験のシミュレーションでその有効性が確認された。

ABSTRACT

The interAdapt R package is designed to be used by statisticians and clinical investigators to plan randomized trials. It can be used to determine if certain adaptive designs offer tangible benefits compared to standard designs, in the context of investigators' specific trial goals and constraints. Specifically, interAdapt compares the performance of trial designs with adaptive enrollment criteria versus standard (non-adaptive) group sequential trial designs. Performance is compared in terms of power, expected trial duration, and expected sample size. Users can either work directly in the R console, or with a user-friendly shiny application that requires no programming experience. Several added features are available when using the shiny application. For example, the application allows users to immediately download the results of the performance comparison as a csv-table, or as a printable, html-based report.

研究の動機と目的

• 動的登録基準を備えた適応的ランダム化試験を設計・評価するための使いやすいツールを開発すること。
• 適応的設計と標準のグループ順次設計との間で、統計的検出力、期待サンプルサイズ、期待試験期間の観点から性能を比較すること。
• 特に、サブ集団間で治療効果に差がある可能性が示唆される場合に、臨床研究者および統計家が特定の制約や目的の下で最適な試験設計を選択できるように支援すること。
• プログラミングの専門知識が不要な、R コンソールおよび Shiny ウェブアプリケーションの両方によるアクセス可能なインターフェースを提供すること。
• 過去の研究データのアップロード、入力パラメータの保存、CSV または印刷可能な HTML レポート形式での結果のエクスポートを可能にすること。

提案手法

• interAdapt R パッケージは、Rosenblum 他 (2013) が提唱した適応的エナリシメント設計に基づく計算フレームワークを実装している。グループ順次設計と適応的エナリシメントの特徴を統合している。
• K=5 ステージの二段階・マルチアーム試験構造を採用しており、中間解析の結果に基づき、蓄積されたデータに応じて登録基準を変更可能である。
• コア関数である compute_design_performance は、サブ集団ごとの治療効果の仮定に基づいて試験結果をシミュレートする。事前に指定されたパラメータ（集団内割合 π₁, π₂、対照群の結果率 p₁c, p₂c、治療効果）を用いる。
• 家族wise 第 I 種過誤り率を α=0.025 で制御することができ、Rosenblum 他 (2013) の理論的結果により、強い誤り率制御が保証されている。
• Shiny アプリケーションでは、ユーザーがパラメータをインタラクティブに入力でき、サブ集団2における複数の治療効果の範囲（デフォルト：[-0.2, 0.2]）で検出力曲線を可視化し、複数のフォーマットで結果をエクスポートできる。
• ソフトウェアは、等効果、差別的効果、無効効果を含む複数のシナリオにおける試験性能のシミュレーションベースの評価をサポートする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 適応的登録設計は、強い家族wise 第 I 種過誤り率制御を維持しつつ、複数の仮説に対して高い統計的検出力を達成できるか？
• RQ2 同じ試験目的のもとで、標準のグループ順次設計と比較して、適応的設計の期待サンプルサイズおよび試験期間はどのように異なるか？
• RQ3 過去の証拠がサブ集団間で治療効果の差異を示唆する場合、適応的設計はどれほど試験の効率性を向上させられるか？
• RQ4 interAdapt のようなインタラクティブなツールは、高度なプログラミングスキルがなくても、複雑な適応的試験の設計を容易にできるか？
• RQ5 サブ集団2における治療効果の変動が、異なる試験シナリオにおける適応的設計および標準設計の検出力にどのように影響するか？

主な発見

• 適応的設計（AD）は、サブ集団両方で治療効果が12.5％のシナリオ（a）において、グローバルな帰無仮説（H₀C）を棄却するための80％の検出力を達成した。
• 適応的設計は、サブ集団1で治療効果が12.5％、サブ集団2で0％のシナリオ（b）において、サブ集団固有の帰無仮説（H₀₁）を棄却するための80％の検出力を達成した。
• 設計上、すべてのシナリオで家族wise 第 I 種過誤り率が強く0.025に制御されており、要件を満たしている。
• 標準設計 SC は H₀C に対して80％の検出力を達成したが、サブ集団固有のパワー目標（ii）を満たさなかった。一方、標準設計 SS は H₀₁ に対してパワーを達成したが、H₀C に対しては達成しなかった。
• 適応的設計は個別の標準設計よりも高い期待サンプルサイズを要したが、すべての三つの試験目的を同時に達成できることを示しており、効率性と目的の完全性の間のトレードオフが確認された。
• Rosenblum 他 (2013) の結果に基づくソフトウェアのデフォルトパラメータ設定は、k*=3、n^(1)=280、n^(2)=148、δ=-0.5、停止境界 aC=0.09、fAD,1=fAD,2=0 で最適なパフォーマンスを発揮した。