[論文レビュー] Interpreting the Mechanism of Synergism for Drug Combinations Using Attention-Based Hierarchical Graph Pooling

Zehao Dong, Heming Zhang+3 more|PubMed|Sep 19, 2022

Computational Drug Discovery Methods参考文献 36被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、ゲノム特徴およびトポロジーに基づく自己注意に基づく階層的グラフプーリングを用いて、がんにおける合成的薬物感受性を引き起こす主要な遺伝子および薬物相互作用のサブネットワークを同定する、新たな解釈可能なグラフニューラルネットワーク、SANEpoolを提案する。遺伝子およびエッジの注意スコアをゲノム特徴およびグラフ構造に基づいて計算することで、SANEpoolは最先端の予測性能を達成するとともに、透明性があり顕著なサブネットワークを提供し、合成のメカニズムを明らかにする。

ABSTRACT

Synergistic drug combinations provide huge potentials to enhance therapeutic efficacy and to reduce adverse reactions. However, effective and synergistic drug combination prediction remains an open question because of the unknown causal disease signaling pathways. Though various deep learning (AI) models have been proposed to quantitatively predict the synergism of drug combinations, the major limitation of existing deep learning methods is that they are inherently not interpretable, which makes the conclusions of AI models untransparent to human experts, henceforth limiting the robustness of the model conclusion and the implementation ability of these models in real-world human-AI healthcare. In this paper, we develop an interpretable graph neural network (GNN) that reveals the underlying essential therapeutic targets and the mechanism of the synergy (MoS) by mining the sub-molecular network of great importance. The key point of the interpretable GNN prediction model is a novel graph pooling layer, a self-attention-based node and edge pool (henceforth SANEpool), that can compute the attention score (importance) of genes and connections based on the genomic features and topology. As such, the proposed GNN model provides a systematic way to predict and interpret the drug combination synergism based on the detected crucial sub-molecular network. Experiments on various well-adopted drug-synergy-prediction datasets demonstrate that (1) the SANEpool model has superior predictive ability to generate accurate synergy score prediction, and (2) the sub-molecular networks detected by the SANEpool are self-explainable and salient for identifying synergistic drug combinations.

研究の動機と目的

• 既存のAIモデルにおける解釈可能性の欠如に対処すること。
• 合成的薬物感受性を引き起こす核心的な遺伝子および相互作用のサブネットワークを同定すること。
• 予測結果を顕著で生物学的に関連性のあるサブネットワークを通じて説明できる深層学習モデルを開発すること。
• 臨床応用を想定した透明性を保ちながら、薬物感受性データセットにおける予測性能を向上させること。

提案手法

• ゲノム特徴およびグラフトポロジーの両方を用いて、ノード（遺伝子）およびエッジ（相互作用）の注意スコアを計算する、新たなグラフプーリング層であるSANEpoolを提案する。
• 段階的なグラフプーリング戦略を用いて、グラフをコンactかつ解釈可能なコアサブネットワークに次第に圧縮する。
• グラフ畳み込み層とバッチ正則化を統合することで、特徴学習とモデル安定性を向上させる。
• 学習可能なエッジ注意行列の必要性を回避し、モデルの複雑さを低減するために、事前に定義された遺伝子インデックスを用いる。
• 最終的なグラフ表現を1つの感受性スコア予測に集約するためのリードアウト層を適用する。
• サブネットワークが合成的および非合成的組み合わせにおいて有意に異なることを統計的に検証するために、2標本Kolmogorov-Smirnov（K-S）検定を用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 注意に基づく階層的グラフプーリング機構は、薬物感受性の合成予測において生物学的に関連性のあるサブネットワークを効果的に同定できるか？
• RQ2 提案されたSANEpoolモデルは、既存の深層学習ベースラインと比較して、薬物感受性データセットにおける予測性能を向上させるか？
• RQ3 同定されたサブネットワークは、感受性のメカニズム（MoS）を意味的に解釈可能に提供できるか？
• RQ4 モデルの解釈性は、異なる細胞線および薬物組み合わせに対して堅牢か？
• RQ5 遺伝子およびエッジの注意スコアは、既知のシグナル伝達経路およびFDA承認薬とどのように相関するか？

主な発見

• SANEpoolは、DeepSynergy、TranSynergy、CCSynergyなどの代表的なベースラインを上回る、複数のベンチマーク薬物感受性データセットにおける優れた予測性能を達成した。
• SANEpoolが同定したサブネットワークは統計的に有意であり、K-S検定のp値が0.05未満であった。これは、コアネットワークに含まれる遺伝子が合成的組み合わせに関連している可能性が高いことを示している。
• SANEpoolが計算する注意スコアは、MAPK、PI3K-Akt、p53、mTORといった既知のがん関連経路における重要な遺伝子および相互作用を強調している。
• 事前に定義された遺伝子インデックスの使用により、モデルの複雑さが低減されつつ性能に悪影響を与えないことが示された。
• 同定されたコアサブネットワークは自己説明可能であり、顕著で生物学的に妥当な洞察を提供し、感受性のメカニズムを明らかにする。
• 本手法は、臨床応用が確認された既知の薬物（イマチニブ、ソラフェニブ）を、重要な相互作用ネットワークに同定し、既知の臨床的応用と整合した。