[論文レビュー] Investigations of a compartmental model for leucine kinetics using nonlinear mixed effects models with ordinary and stochastic differential equations

Martin Berglund, Mikael Sunnåker+3 more|arXiv (Cornell University)|Jan 4, 2011

Analytical Chemistry and Chromatography参考文献 25被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、4 compartment のトレーサー/トレースー動態モデルに非線形混合効果（NLME）モデルを適用し、常微分方程式（ODE）および確率微分方程式（SDE）を用いて、tracer/tracee データからのパラメータ推定を改善した。NLME モデルは個体間変動の推定値を低減し、希なデータでも信頼性の高いパラメータ推定を可能にし、2型糖尿病患者では対照群と比較して遊離ロイシン濃度が有意に高く、代謝状態が変化していることを示した。

ABSTRACT

Nonlinear mixed effects models represent a powerful tool to simultaneously analyze data from several individuals. In this study a compartmental model of leucine kinetics is examined and extended with a stochastic differential equation to model non-steady state concentrations of free leucine in the plasma. Data obtained from tracer/tracee experiments for a group of healthy control individuals and a group of individuals suffering from diabetes mellitus type 2 are analyzed. We find that the interindividual variation of the model parameters is much smaller for the nonlinear mixed effects models, compared to traditional estimates obtained from each individual separately. Using the mixed effects approach, the population parameters are estimated well also when only half of the data are used for each individual. For a typical individual the amount of free leucine is predicted to vary with a standard deviation of 8.9% around a mean value during the experiment. Moreover, leucine degradation and protein uptake of leucine is smaller, proteolysis larger, and the amount of free leucine in the body is much larger for the diabetic individuals than the control individuals. In conclusion nonlinear mixed effects models offers improved estimates for model parameters in complex models based on tracer/tracee data and may be a suitable tool to reduce data sampling in clinical studies.

研究の動機と目的

• 非線形混合効果（NLME）フレームワークを用いて、複雑なロイシン動態モデルにおけるパラメータ推定を改善すること。
• 個体間変動を推定する際、従来の2段階法と比較して NLME モデルの性能を評価すること。
• 確率微分方程式（SDE）が、通常微分方程式（ODE）よりも非定常状態の血浆ロイシン動態をよりよく捉えられるかどうかを検討すること。
• データが希である場合、特に1人あたりのデータが半分の状況でも、NLME モデルの性能を評価すること。
• 2型糖尿病を有する個体と健康対照群との間でロイシン動態パラメータを比較すること。

提案手法

• トレーサー/トレースー実験に基づき、移動速度および流入パラメータを有する4 compartment の ODE モデルを構築した。
• 血漿遊離ロイシン濃度の内在的フラクチュエーションをモデル化するため、平均回帰型のオーランシュタイン＝ウーレンバック過程を ODE モデルに拡張した。
• 集団レベル（固定）および個体レベル（ランダム）のパラメータを同時に推定するために、非線形混合効果（NLME）モデリングを適用した。
• SDE フレームワークにおける状態推定に拡張カルマンフィルタ（EKF）を用い、尤度に基づく推論を可能にした。
• 健康対照群および2型糖尿病患者からのデータを用いて、最尤推定法でモデルをフィッティングした。
• シミュレーションスタディを用いてモデルの性能を評価し、NLME 法と2段階法の間でパラメータ推定値および個体間変動を比較した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SDE を用いた NLME モデルは、2段階法と比較してロイシン動態パラメータの推定値をより正確かつばらつきが小さくできるか？
• RQ2 確率微分方程式（SDE）の導入により、非定常状態の血漿ロイシン濃度のモデリングがどの程度改善されるか？
• RQ3 データが希（例：1人あたりのデータが半分）な状況でも、NLME モデルが信頼性のあるパラメータ推定をどの程度可能にするか？
• RQ4 2型糖尿病を有する個体と健康対照群との間でロイシン動態パラメータにどのような差が生じるか？
• RQ5 SDE モデルが捉えた遊離ロイシン濃度の内在的変動の大きさはどの程度か？

主な発見

• 2段階法と比較して、NLME モデルを用いた場合、モデルパラメータの個体間変動が顕著に小さくなった。
• NLME フレームワークにより、1人あたりのデータが半分の状況でも集団パラメータの信頼性ある推定が可能となった。
• 典型的な個体において、内在的確率性のため、遊離ロイシン量は平均を基準に標準誤差 8.9% で変動すると予測された。
• 2型糖尿病患者では、全体重ロイシンプールサイズ（Q₁）が有意に高く、ロイシン分解速度（k₀₁）が低く、タンパク質取り込み速度（k₃₁）が低く、プロテオリシスが顕著に高かった。
• SDE を含むモデルは、ODE 僅かのモデルよりも非定常状態の血漿ロイシン動態、特に内在的変動をよりよく捉えていた。
• シミュレーションスタディではパラメータの同定性が良好であったが、α および σ はわずかに過大推定されていたため、高度なフィルタリング技術の導入によりさらなる改善が可能であると考えられた。