[論文レビュー] Learning physics confers pose-sensitivity in structure-based virtual screening

Paweł Gniewek, Bradley Worley+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 28, 2021

Computational Drug Discovery Methods被引用数 9

ひとこと要約

本論文は、結合エネルギー予測をポーズ品質に条件づけ、真の結合体の低品質なポーズをネガティブ例として用いることで、物理的相互作用をより効果的に学習する物理的条件付きグラフニューラルネットワークを提案する。このモデルは、バイオアクティビティ、Vinaドッキングスコア、PoseRankerのポーズ品質スコアを同時に予測するマルチタスクアーキテクチャを採用し、ポーズ感受性ベンチマークにおいて従来のディープラーニング手法に比べ優れた性能を達成する。

ABSTRACT

In drug discovery, structure-based virtual high-throughput screening (vHTS) campaigns aim to identify bioactive ligands or "hits" for therapeutic protein targets from docked poses at specific binding sites. However, while generally successful at this task, many deep learning methods are known to be insensitive to protein-ligand interactions, decreasing the reliability of hit detection and hindering discovery at novel binding sites. Here, we overcome this limitation by introducing a class of models with two key features: 1) we condition bioactivity on pose quality score, and 2) we present poor poses of true binders to the model as negative examples. The conditioning forces the model to learn details of physical interactions. We evaluate these models on a new benchmark designed to detect pose-sensitivity.

研究の動機と目的

• 構造ベースのバーチャルスクリーニングにおけるディープラーニングモデルのポーズ感受性の低さに起因する、高品質と低品質のリガンドポーズを区別できない問題を解決すること。
• 物理的相互作用の認識を組み込むことで、新規または非標準の結合部位における生物活性化合物の検出におけるモデルの信頼性を向上させること。
• 3Dモデルにおける「ピカソ問題」（すなわち、真のタンパク質-リガンド相互作用ではなく、誤った特徴を学習してしまう問題）を克服すること。
• バイオアクティビティ、Vinaスコア、ポーズ品質スコアを同時に予測するマルチタスクアーキテクチャを構築し、ポーズ品質に条件づけた監視を実施すること。
• 新規のポーズ感受性ベンチマーク（特に新規結合部位を想定）を用いて、モデルの性能を評価すること。

提案手法

• 原子をノードとし、距離に依存するエッジを用いるグラフ畳み込みネットワーク（GCN）を採用。畳み込みはリガンド原子から7Å以内の受容体原子に限定する。
• 球ベッセル関数を用いたラジアル基底関数のパラメータ化により、近接エッジで消失する畳み込みカーネルを定義する。
• 5段階のGCNブロックを用いてタンパク質-リガンド複合体を処理し、段階的なカットオフ半径とフィルタ数の増加を実現。最終埋め込みは和集合プーリングにより生成する。
• マルチタスクヘッドにより、バイオアクティビティ、Vinaドッキングスコア、PoseRankerのポーズ品質スコアを同時に予測。後者は活性予測の条件づけに使用される。
• PoseRankerスコアに基づき、埋め込みを調整する学習可能なゲーティング機構を用いて、活性予測をポーズ品質に条件づける。
• 真の結合体の低ランクポーズ（「ポーズネガティブ」例）を非活性とみなすことで、高品質と低品質のポーズの区別を向上させる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 物理的ポーズ品質スコアに条件づけたディープラーニングモデルが、バーチャルスクリーニングにおける正しい結合ポーズの感受性を向上させることができるか？
• RQ2 真の結合体の低品質ポーズをネガティブ例として用いることで、高品質と低品質ポーズの区別能力が向上するか？
• RQ3 VinaスコアとPoseRankerスコアの同時予測が、新規結合部位への一般化性能をどの程度向上させるか？
• RQ4 提案アーキテクチャが、標準的なディープラーニング手法に比べてポーズ感受性ベンチマークでどのように優れているか？
• RQ5 非標準結合部位において、偽陽性を引き起こす非物理的特徴を学習してしまうのを回避できるか？

主な発見

• PoseRankerとVinaスコアの両方に条件づけられ、ポーズネガティブ例を含むMT-4bモデルは、D12ベンチマークで最高のROC AUCを達成し、優れたポーズ感受性を示した。
• ポーズ品質に条件づけた予測の導入により、新規結合部位における性能が顕著に向上し、非標準部位での偽陽性が削減された。
• 真の結合体の低品質ポーズをネガティブ例として用いることで、正しいと誤った結合モードの区別能力が明確に向上した。
• 標準的なGCNおよびCNNベースラインに比べ、非標準結合部位における活性化合物の検出性能が優れており、とくに標準的部位と部分的に重複する場合に顕著であった。
• VinaスコアとPoseRankerスコアの共同監視を備えたマルチタスクアーキテクチャは、リガンド-タンパク質相互作用が物理的に意味を持つが、単純な特徴では捉えきれない状況でも一般化性能を向上させた。
• 条件付き埋め込み機構により、モデルの物理的相互作用への注目が効果的に制御され、誤ったプロテオケミカルメトリック特徴への依存が低減された。