[論文レビュー] LIDDIA: Language-based Intelligent Drug Discovery Agent

Reza Averly, Frazier N. Baker+2 more|ArXiv.org|Feb 19, 2025

Scientific Computing and Data Management被引用数 3

ひとこと要約

この論文は、複数の標的に跨る新規薬物候補を生成・最適化する自律的な LLM 主導エージェント LIDDIA を提案し、質が高く多様な出力と標的成功率を実現します。

ABSTRACT

Drug discovery is a long, expensive, and complex process, relying heavily on human medicinal chemists, who can spend years searching the vast space of potential therapies. Recent advances in artificial intelligence for chemistry have sought to expedite individual drug discovery tasks; however, there remains a critical need for an intelligent agent that can navigate the drug discovery process. Towards this end, we introduce LIDDIA, an autonomous agent capable of intelligently navigating the drug discovery process in silico. By leveraging the reasoning capabilities of large language models, LIDDIA serves as a low-cost and highly-adaptable tool for autonomous drug discovery. We comprehensively examine LIDDIA , demonstrating that (1) it can generate molecules meeting key pharmaceutical criteria on over 70% of 30 clinically relevant targets, (2) it intelligently balances exploration and exploitation in the chemical space, and (3) it identifies one promising novel candidate on AR/NR3C4, a critical target for both prostate and breast cancers. Code and dataset are available at https://github.com/ninglab/LIDDiA

研究の動機と目的

• 薬物発見ワークフローの自律的で知的なルーティングの必要性を動機づける。
• 推論、実行、評価、記憶を grounding ツールと組み合わせたモジュール型エージェントアーキテクチャを提案する。
• エージェントが複数の標的と性質にわたり高品質で新規の分子を生成することを実証する。
• エージェントが探索と活用のバランスを取り、EGFR のような重要標的に対して有望な候補を特定することを示す。

提案手法

• Reasoner、Executor、Evaluator、Memory の4要素アーキテクチャを導入する。
• パラメータ化されたタスク指示を用いて Reasoner と Evaluator を Claude 3.5/関連 LLM に grounding する。
• 生成には Pocket2Mol、最適化には GraphGA、選択にはスクリーニング処理器を使用する。
• 分子を QED、Lipinski の Rule of Five（LRF）、SAS、Vina アフィニティ（VNA）、新規性（NVT）で評価する。
• 30 の既知構造と薬物を持つタンパク質標的に対して Diversity（DVS）と Target Success Rate（TSR）を測定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 自律的な LLM ベースのエージェントは複数の標的にわたり多様で高品質な薬物候補を生成できるか。
• RQ2 化学空間における探索と活用のバランスはヒット同定とリード最適化をどれだけ改善するか。
• RQ3 臨床的に関連する標的（例：EGFR）に対して有望な候補を、有利な性質プロファイルとともに特定できるか。

主な発見

• LIDDIA は 30 標的で TSR が 73.3% を達成し、ベースライン手法を上回る。
• 平均して、標的ごとに生成された分子の 85% が主要な性質で高品質（HQ）である。
• LIDDIA が生成する分子は高い新規性と強い VNA（結合親和性）プロファイルを示し、VNA でベースラインを上回る。
• LIDDIA は新規生成と反復的最適化を組み合わせ、QED、LRF、SAS、VNA において HQ を有する分子を提供する。
• EGFR のケーススタディでは、承認薬と同等のプロファイルに近い有望な候補を示す。