[논문 리뷰] Marker Genes for Anatomical Regions in the Brain: Insights from the Allen Gene Expression Atlas

Pascal Grange, Partha P. Mitra|Cold Spring Harbor Laboratory Institutional Repository (Cold Spring Harbor Laboratory)|2011. 05. 06.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 4인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 앨런 유전자 발현 아틀라스의 유전자 발현 데이터를 사용하여 특정 뇌 영역을 정의하는 마커 유전자를 식별하기 위해 정량적이고 수학적으로 기반한 기준—국소화 점수와 적합도 점수—를 제안한다. 선형 대수학과 공발현 분석을 적용하여 개별 유전자 및 유전자 집합의 순위를 매기며, 쥐의 12개 주요 뇌 영역에 대해 높은 신뢰도의 마커를 규명한다. 이는 스트리아툼과 소뇌와 같은 복잡한 영역에 대한 새로운 공마커 및 분리 마커를 포함한다.

ABSTRACT

Quantitative criteria are proposed to identify genes (and sets of genes) whose expression marks a specific brain region (or a set of brain regions). Gene-expression energies, obtained for thousands of mouse genes by numerization of in-situ hybridization images in the Allen Gene Expression Atlas, are used to test these methods in the mouse brain. Individual genes are ranked using integrals of their expression energies across brain regions. The ranking is generalized to sets of genes and the problem of optimal markers of a classical region receives a linear-algebraic solution. Moreover, the goodness of the fitting of the expression profile of a gene to the profile of a brain region is closely related to the co-expression of genes. The geometric interpretation of this fact leads to a quantitative criterion to detect markers of pairs of brain regions. Local properties of the gene-expression profiles are also used to detect genes that separate a given grain region from its environment.

연구 동기 및 목표

• 정량적이고 객관적인 기준을 개발하여 쥐 뇌의 정의된 해부학적 뇌 영역을 특징짓는 유전자를 식별하는 것.
• 국소화(영역 내 국소화)와 적합도(영역의 특성 함수와의 프로파일 유사도)라는 보완적인 지표를 도입하여 서로 다른 마커 유전자 순위 간의 갈등을 해결하는 것.
• 일반화된 고유값 문제와 희소 최적화를 사용하여 단일 유전자에서 최적의 유전자 집합으로 마커 검출을 확장하는 것.
• 지역 적합도 기준을 기반으로 한 이코날 함수를 사용하여 뇌 영역이 그 주변 조직으로부터 명확히 분리되는 유전자를 식별하는 것.
• 진화 및 비교 신경해부학에 특히 관련된, 두 개의 뇌 영역을 동시에 마킹하는 유전자를 탐지하는 것.

제안 방법

• 조직 마스크를 사용한 강도 가중 평균을 통해 현미경 하이브리드라이제이션 영상에서 볼륨당 유전자 발현 에너지를 계산한다 (200 µm³).
• 국소화 점수를 목표 뇌 영역 내에서의 발현 에너지 통합으로 정의하며, 총 발현 에너지로 정규화한다.
• 적합도 점수를 뇌 영역의 특성 함수와 유전자 발현 프로파일 간의 상관계수로 정의한다.
• 최대 국소화 점수를 갖는 최적의 유전자 집합을 찾기 위해 일반화된 고유값 문제를 해결하고, 적합도 점수에는 희소 최적화를 사용한다.
• 이코날 함수를 기반으로 한 지역 적합도 기준을 도입하여 영역과 주변 조직 간의 발현 대비가 뚜렷한 유전자를 탐지한다.
• 접선 계수와 점수 기반 순위를 적용하여 스트리아툼과 소뇌와 같은 영역 쌍의 공마커를 식별한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기하학적 점수로 측정했을 때, 어떤 유전자가 특정 뇌 영역에 가장 국소화된 발현 프로파일을 보여주는가?
• RQ2 개별 유전자보다 더 높은 국소화 또는 적합도 점수를 달성하기 위해 유전자 집합을 어떻게 최적화할 수 있는가?
• RQ3 지역 발현 대비를 기반으로, 어떤 유전자가 목표 뇌 영역을 그 주변 조직으로부터 가장 잘 분리하는가?
• RQ4 어떤 유전자가 동시에 두 개의 다른 뇌 영역을 공마킹하는가, 그리고 이러한 마커를 어떻게 정량적으로 순위 매길 수 있는가?
• RQ5 전역 기준(국소화/적합도)과 국소 기준(분리)을 사용했을 때, 마커 유전자 순위는 어떻게 다를까?

주요 결과

• *Gabra6* 유전자가 균일 기준 기반으로 소뇌에 대해 최고의 국소화 마커로 확인되었으며, 국소화 점수는 0.114였다.
• 대뇌 피질의 경우, *Satb2*가 적합도 점수에서 1위를 차지하여 영역의 특성 함수와 가장 유사한 프로파일을 보였다.
• 해마 영역을 가장 잘 국소화하는 최적의 유전자 집합은 일반화된 고유값 문제를 최대화하여 도출되었으며, 이는 단일 유전자보다 유의미하게 높은 국소화 점수를 제공했다.
• *Serpine2*, *Gad2*, *Pcp4l1* 유전자들은 스트리아툼의 주변 조직으로부터의 분리 마커로 상위로 확인되었으며, 낮은 전반적 순위에도 불구하고 높은 지역 적합도 점수를 기록했다.
• 스트리아툼과 소뇌 쌍의 경우, *Id4*가 가장 높은 공마커 점수(0.54781)와 접선 계수(1.0085)를 기록하여 이중 영역 특이성의 강도를 보였다.
• *D330017J20Rik* 유전자는 스트리아툼과 소뇌에 대해 두 번째로 좋은 공마커로 확인되었으며, 점수는 0.52928, 접선 계수는 0.85764였다.