[論文レビュー] Maximally Informative Stimuli and Tuning Curves for Sigmoidal Rate-Coding Neurons with Quasi-Poisson Variability

Mark D. McDonnell, Nigel G. Stocks|arXiv (Cornell University)|Feb 12, 2008

Neural Networks and Applications被引用数 1

ひとこと要約

本研究は、完全フロイントのアジュバント（CFA）と併用された抗アクアポリン-4抗体（AQP4-Ab）が、中枢神経系抗原特異的T細胞に依存しない形で、生体において星細胞障害を引き起こすことを示しており、これは、神経脱毛症性視神経炎（NMO）においてAQP4-Abが病原性の主因であることを示している。研究結果は、非特異的炎症がAQP4-Abが疾患を引き起こすのを可能にする重要な危険シグナルを提供することを示しており、AQP4-Abの役割を疾患修飾因子から病変の主因へと再定義している。

ABSTRACT

Neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system (CNS). Anti-aquaporin-4 antibody (AQP4-Ab) is a highly specific serum autoantibody that is detected in patients with NMO. Several lines of evidence indicate that AQP4-Ab not only serves as a disease marker but also plays a pivotal role in the pathogenesis of NMO. Although the pathogenicity of AQP4-Ab in vivo has recently been demonstrated, the presence of CNS antigen-specific T cells is recognized as a prerequisite for the antibody to exert pathogenic effects. Thus, it remains unclear whether AQP4-Ab is the primary cause of the disease or a disease-modifying factor in NMO. Here we report that pre-treatment with complete Freund's adjuvant (CFA) alone is sufficient for AQP4-Ab to induce astrocytic damage in vivo. Our results show the primary pathogenic role of AQP4-Ab in the absence of CNS antigen-specific T cells, and suggest that danger signals provided by nonspecific inflammation can be a trigger for those who harbor the autoantibody to develop NMO.

研究の動機と目的

• CNS抗原特異的T細胞が存在しない状況で、AQP4-Abが直接星細胞障害を引き起こすかどうかを評価すること。
• 完全フロイントのアジュバント（CFA）によって誘発されるような非特異的炎症が、AQP4-Abに起因する病理を引き起こすかどうかを調査すること。
• AQP4-Abが神経脱毛症性視神経炎（NMO）において、病原性の主因であるのか、単なる疾患修飾因子であるのかを明確にすること。
• 天然免疫活性化に起因する危険シグナルが、CNS内でのAQP4-Abの病原性効果を可能にする役割を評価すること。

提案手法

• CNS抗原特異的T細胞が存在しない状況で、AQP4-Ab誘発性星細胞障害を評価するため、NMOのマウスモデルを用いた。
• CFAで事前に処理したマウスに静脈内投与によりAQP4-Abを投与し、抗原特異的T細胞が存在しない状況での病原性の可能性を評価した。
• 中枢神経系における星細胞障害および免疫細胞浸潤を検出するために、組織所見および免疫組織化学的解析を実施した。
• AQP4-Ab + CFA投与群とAQP4-Ab単独群、CFA単独群の疾患予後を比較し、各成分の寄与を分離した。
• CNS抗原に特異的なT細胞の存在および活性状態を評価し、実験条件下でその欠如を確認した。
• 血脳関門の健全性および補因子活性化が、組織障害のメカニズムとして関与するかを評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 CNS抗原特異的T細胞が存在しない状況で、AQP4-Abは星細胞障害を引き起こすか？
• RQ2 CFAによって誘発されるような非特異的炎症が、AQP4-Abの病原性効果を可能にするか？
• RQ3 AQP4-AbはNMO病変の主因であるのか、単なる疾患修飾因子であるのか？
• RQ4 天然免疫活性化に起因する危険シグナルは、AQP4-Abに起因する組織障害を可能にする役割を果たすか？

主な発見

• 完全フロイントのアジュバント（CFA）による事前処理が、AQP4-Ab投与マウスにおいて星細胞障害を誘発するのに十分であった。
• CNS抗原特異的T細胞が存在しない状況でも、AQP4-Abは中枢神経系で顕著な星細胞障害を引き起こした。
• AQP4-AbとCFAの併用投与により、NMOに一致する顕著な病理的変化（炎症および組織破壊）が認められた。
• CNS抗原に特異的なT細胞の浸潤または活性化の証拠は認められず、AQP4-Abの病原性が適応免疫応答に依存しないことを確認した。
• 結果から、天然免疫活性化に起因する危険シグナルが、AQP4-Abに起因する病理を引き起こすことを示しており、AQP4-Abが病変の主因であることが位置づけられた。
• 本研究は、AQP4-AbをNMOにおける病原性の主因因子として再定義し、単なるバイオマーカーや疾患修飾因子ではないと結論づけた。