[論文レビュー] MicroRNAs as a selective, post-transcriptional channel of communication between ceRNAs: a steady-state theory

Matteo Figliuzzi, Enzo Marinari+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 8, 2012

RNA Research and Splicing参考文献 18被引用数 1

ひとこと要約

本稿では、競合的内因性RNA（ceRNA）間の選択的、翻訳後調節的通信チャネルとしてのマイクロルナ（miRNA）の役割を示す定常状態の数学的モデルを提案する。ここで、結合自由エネルギーと再結合機構が非対称的または対称的なクロストークを支配する。主な結果として、ceRNA相互作用は特定の再結合範囲内でのみ出現し、ノイズの制限にもかかわらず高い選択性を示すことが示された。

ABSTRACT

It has recently been suggested that the competition for a finite pool of microRNAs (miRNA) gives rise to effective interactions among their common targets (competing endogenous RNAs or ceRNAs) that could prove to be crucial for post-transcriptional regulation (PTR). We have studied a minimal model of PTR where the emergence and the nature of such interactions can be characterized in detail at steady state. Sensitivity analysis shows that binding free energies and repression mechanisms are the key ingredients for the cross-talk between ceRNAs to arise. Interactions emerge in specific ranges of repression values, can be symmetrical (one ceRNA influences another and vice-versa) or asymmetrical (one ceRNA influences another but not the reverse) and may be highly selective, while possibly limited by noise. In addition, we show that non-trivial correlations among ceRNAs can emerge in experimental readouts due to transcriptional fluctuations even in absence of miRNA-mediated cross-talk.

研究の動機と目的

• 共有されたマイクロルナ（miRNA）を介して競合的内因性RNA（ceRNA）が翻訳後調節ネットワーク内でどのように通信するかの条件を理解すること。
• 特に結合自由エネルギーと再結合機構を含む、生体力学的および動力学的パラメータがceRNAクロストークの出現をどのように支配するかを特定すること。
• ceRNA相互作用が対称的か非対称的か、そしてどのような条件下で選択性を示すかを特定すること。
• miRNA媒介のクロストークがない状況における転写フラクチュエーションがceRNA相関に与える影響を評価すること。

提案手法

• miRNA-ceRNA相互作用の定常状態挙動を分析するため、翻訳後調節（PTR）の最小限の数学的モデルを構築する。
• 結合自由エネルギーと再結合効率がceRNAクロストークダイナミクスに与える影響を定量化するために感度分析を適用する。
• miRNAが標的RNAに結合する際の質量作用則をモデルに組み込み、miRNAの有限なプールを仮定する。
• 定常状態の仮定の下で、ceRNAペア間の有効な相互作用の出現条件を導出する。
• システムのロバストネスを評価するためにノイズ解析を実施する。
• 転写フラクチュエーションを独立してモデル化し、miRNA媒介のクロストークがない状況での観察されたceRNA相関への寄与を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 共有miRNAプールをめぐる競合によって、ceRNA間で有効な相互作用がどのような条件下で出現するか。
• RQ2 結合自由エネルギーと再結合機構は、ceRNAクロストークの対称性と選択性をどのように形作るか。
• RQ3 miRNA媒介の相互作用が存在しない状況でも、転写フラクチュエーションによって非自明なceRNA相関が生じ得るか。
• RQ4 ノイズが実験系における検出可能なceRNA相互作用の制限要因となるか、あるいはそれを可能にするか。

主な発見

• ceRNAクロストークは、再結合効率の特定で狭い範囲でのみ出現し、調節強度に非線形な依存関係があることを示唆している。
• ceRNA間の相互作用は、相対的な結合親和性と再結合強度に応じて、対称的または非対称的である可能性がある。
• ceRNA通信の選択性は主に結合自由エネルギーの差異によって支配され、これが1つのceRNAが他方を上回る支配的要因となる。
• システム内のノイズは、弱いまたは非対称な相互作用の検出可能性を制限しており、実験的観察における微妙なceRNA効果の課題を示唆している。
• 転写フラクチュエーションのみで、miRNA媒介のクロストークが存在しない状況でも、実験的読み取りで測定可能なceRNA相関が生成され得る。
• モデルは、機能的相互作用を示すceRNAペアは限定的であると予測しており、文脈特異的調節の重要性を強調している。