[論文レビュー] Modeling multi-cellular systems using sub-cellular elements

T. J. Newman|ArXiv.org|Apr 20, 2005

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 21被引用数 33

ひとこと要約

本稿では、適応的細胞形状と柔軟な生物学的詳細を備えた大規模な多細胞系のシミュレーションを可能にする、細胞小器官的要素（SCE）モデルを提案する。細胞を過減衰ランジュバン力学に従う相互作用要素の集合として扱うことで、グリッドアーティファクトを回避し、動的細胞形態を実現するとともに、PDE や離散的細胞モデルへの粗粒度化を可能とし、胚発生や腫瘍成長などの複雑なプロセスにスケーラブルなフレームワークを提供する。

ABSTRACT

We introduce a model for describing the dynamics of large numbers of interacting cells. The fundamental dynamical variables in the model are sub-cellular elements, which interact with each other through phenomenological intra- and inter-cellular potentials. Advantages of the model include i) adaptive cell-shape dynamics, ii) flexible accommodation of additional intra-cellular biology, and iii) the absence of an underlying grid. We present here a detailed description of the model, and use successive mean-field approximations to connect it to more coarse-grained approaches, such as discrete cell-based algorithms and coupled partial differential equations. We also discuss efficient algorithms for encoding the model, and give an example of a simulation of an epithelial sheet. Given the biological flexibility of the model, we propose that it can be used effectively for modeling a range of multi-cellular processes, such as tumor dynamics and embryogenesis.

研究の動機と目的

• 動的形状と複雑な生物学的相互作用を有する細胞集団の大規模なシミュレーションを可能にするスケーラブルな計算フレームワークの開発。
• 格子ベースのモデル（例：走化性におけるアーティファクト）や粗粒度化されたPDE（例：細胞分解能の喪失）の限界を克服するため、柔軟で要素ベースのアプローチを導入すること。
• 細骨格動態、栄養素センシング、細胞周期進行といった細胞内プロセスを統合的にシミュレーション可能なフレームワークへの統合を可能とすること。
• SCEモデルが、離散的細胞ベースのアルゴリズムや連立PDEといった既存のモデルへ体系的に粗粒度化可能であることを示し、スケール間の一貫性を保証すること。

提案手法

• 細胞をM個の細胞小器官的要素（SCE）の集合としてモデル化し、各要素の位置ベクトルを過減衰ランジュバル力学に従って記述する。
• 同じ細胞内の要素間の相互作用を、V_intra(α_i, β_i) で定義するポテンシャルエネルギー関数を用い、異なる細胞間の相互作用を V_inter(α_i, β_j) で定義する。
• 位置依存の強度 ν_i を有する確率的ノイズを導入し、熱的揺らぎと生物学的ばらつきをモデル化する。
• 平均場近似を用いてSCEモデルを粗粒度化記述（例：連続的細胞密度PDEや離散的細胞ベースモデル）と接続する。
• 近接要素探索および力計算のための効率的アルゴリズムを実装し、固定空間グリッドを用いない大規模3次元系のシミュレーションを可能にする。
• 細胞型の多様性、膜成分と細胞質成分の区別、細胞外マトリックス成分、グリーン関数法による走化性、要素生成と有糸分裂を伴う細胞周期進行を含む拡張を実現する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 グリッドフリーで要素ベースのモデルは、適応的細胞形状ダイナミクスを有する大規模な多細胞系をシミュレート可能か？
• RQ2 細胞内生物学的複雑性（例：細骨格動態、栄養素センシング）は、細胞レベルのシミュレーションフレームワークにどのように統合可能か？
• RQ3 細胞小器官的要素モデルは、PDE や離散的細胞モデルといった既存のモデルへどの程度体系的に粗粒度化可能か？
• RQ4 長距離作用の化学的シグナル（例：走化性）と機械的相互作用が、一貫性を持ち、アーティファクトのない統合的シミュレーションフレームワーク内でどのように共存可能か？
• RQ5 細胞の成長と有糸分裂を、基礎となる要素ダイナミクスを損なわず、生物学的に現実的な形で実装可能か？

主な発見

• 細胞小器官的要素モデルは、グリッドなしで適応的細胞形状を有する大規模な上皮膜のダイナミクスを成功裏にシミュレートし、格子ベースのモデルに一般的に見られるグリッド由来のアーティファクトを回避した。
• 膜成分と細胞質成分の区別、細胞外マトリックスのモデリング、グリーン関数法による走化性シグナルなど、柔軟な生物学的拡張が可能である。
• 平均場近似により、SCEモデルが離散的細胞ベースモデルおよび連続的PDE記述と効果的に接続され、スケール間の一貫性が裏付けられた。
• 異なるノイズ強度、細胞内および細胞間ポテンシャル、栄養素レベルなどの内部変数を用いることで、細胞型の多様性を実現できる。
• 新しい要素の生成と閾値条件に基づく分離の制御により、細胞の成長と有糸分裂を実装可能であり、腫瘍成長のような増殖プロセスのシミュレーションが可能となった。
• 効率的な数値アルゴリズムにより、数万から数百万個の細胞を含む3次元系のシミュレーションが可能となり、複雑な生物学的プロセスへのスケーラビリティが実証された。