[論文レビュー] Modelling the emergence of phenotypic heterogeneity in vascularised tumours

Chiara Villa, Mark A. J. Chaplain+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 18, 2019

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 98被引用数 5

ひとこと要約

本研究は、異常な腫瘍血管によって駆動される酸素勾配が表型のヘテロジニアティを引き起こす仕組みを解明するために、空間的に明示的で表型構造を有する数学的モデルを構築した。非局所的放物型PDEを用いた細胞表型と酸素動態のモデル化（臨床的D-OCT画像に適合）により、血管化度が表型多様性を直接制御することが示された。血管化度が高いほど、低酸素性および増殖性表型の空間的分離を伴い、多様性が高まる傾向にある。

ABSTRACT

We present a mathematical study of the emergence of phenotypic heterogeneity in vascularised tumours. Our study is based on formal asymptotic analysis and numerical simulations of a system of non-local parabolic equations that describes the phenotypic evolution of tumour cells and their nonlinear dynamic interactions with the oxygen, which is released from the intratumoural vascular network. Numerical simulations are carried out both in the case of arbitrary distributions of intratumour blood vessels and in the case where the intratumoural vascular network is reconstructed from clinical images obtained using dynamic optical coherence tomography. The results obtained support a more in-depth theoretical understanding of the eco-evolutionary process which underpins the emergence of phenotypic heterogeneity in vascularised tumours. In particular, our results offer a theoretical basis for empirical evidence indicating that the phenotypic properties of cancer cells in vascularised tumours vary with the distance from the blood vessels, and establish a relation between the degree of tumour tissue vascularisation and the level of intratumour phenotypic heterogeneity.

研究の動機と目的

• 血管化腫瘍における表型ヘテロジニアティを駆動するエコエボリューション的メカニズムを理解すること。
• 異常な腫瘍血管によって形作られる空間的に変化する酸素濃度が、がん細胞における異なる表型状態を選択する仕組みを調査すること。
• 数学的インデックスを用いて、腫瘍組織の血管化と腫瘍内表型多様性の関係を定量化すること。
• 臨床的イメージングデータ（D-OCT）を予測的数学フレームワークに統合し、腫瘍微小環境ダイナミクスを記述すること。
• 単一生検が腫瘍内の全表型多様性を捉えきれない理由を理論的根拠で示すこと。

提案手法

• 腫瘍細胞表型および酸素濃度の時空間的進化を記述する非局所的放物型PDE系を構築する。
• 細胞密度の表型構造化PDEと、腫瘍内血流血管を表す空間的に不均一な源項を含む放物型PDEを結合する。
• 形式的漸近解析を用いて、表型分布の進化的ダイナミクスに関する解析的知見を導出する。
• 動的光学干渉断層画像法（D-OCT）画像から再構築した臨床的血管ネットワークと、理想化されたネットワークの両方を用いて数値シミュレーションを実施する。
• シンプソンの多様性インデックスや均等性といった多様性インデックスを用いて表型ヘテロジニアティを定量化し、血管化度と関連付ける。
• 酸素の準定常仮定を緩和し、モデルに動的で非平衡な酸素プロファイルを組み込む。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 異常な腫瘍血管によって駆動される空間的酸素濃度の変動が、腫瘍細胞における異なる表型状態の出現をどのように促すか。
• RQ2 腫瘍組織の血管化度と腫瘍内表型ヘテロジニアティの程度との間の定量的関係は何か。
• RQ3 臨床的に再構築された血管ネットワーク（D-OCT由来）が、腫瘍内での表型変異の空間的分布にどのように影響を与えるか。
• RQ4 酸素の可用性と細胞表型選択の間のエコエボリューション的ダイナミクスが、血管化腫瘍における表型多様性をどの程度形作るか。
• RQ5 モデル予測は、より大きな腫瘍領域や異なるがんデータセットに拡張された場合でも、どの程度頑健か。

主な発見

• モデルは、血管から遠く離れた低酸素領域に、増殖が遅くHIF-1を発現する表型変異が豊富に存在することを確認した。一方、血管に近い酸素が十分に供給される領域には、速やかに増殖するがHIFが低い細胞が優勢である。
• 数値シミュレーションにより、血管化度と腫瘍内表型ヘテロジニアティの程度との間には明確な正の相関があることが示された。シンプソンの多様性インデックスと均等性を用いた測定で裏付けられた。
• モデルは、表型ヘテロジニアティが均一に分布するのではなく、空間的に構造化されていることを予測しており、血管周辺や低酸素ゾーンに特徴的な表型クラスタが形成されることを示唆している。
• 形式的漸近解析により、観察された表型分離の堅牢性が裏付けられ、異なるパrameter設定下でもダイナミクスが構造的に安定であることが示された。
• D-OCT由来の血管マップをモデルに統合することで、臨床観察と整合する酸素勾配および表型分布パターンの現実的なシミュレーションが可能になった。
• 結果から、腫瘍血管の臨床的イメージングが、表型多様性や耐性プロファイルを予測するうえで、個別化医療に貢献できる可能性があると示唆された。