[論文レビュー] Multi-level Interaction Modeling for Protein Mutational Effect Prediction

Yuanle Mo, Xin Hong+3 more|arXiv (Cornell University)|May 28, 2024

Bioinformatics and Genomic NetworksBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、対照的学習、距離マップ予測、およびフローに基づくエントロピーモデリングを用いて、タンパク質レベルの結合、骨格のコンformational 変化、側鎖のロタマー分布という3つの階層的レベルでタンパク質の突然変異効果をモデル化する自己教師付きマルチレベル事前学習フレームワークであるProMIMを提案する。ProMIMはSKEMPI2で最先端の性能を達成し、SARS-CoV-2 RBDおよびモノクローナル抗体最適化におけるゼロショット予測でも優れた汎化性能と骨格感受性を示している。

ABSTRACT

Protein-protein interactions are central mediators in many biological processes. Accurately predicting the effects of mutations on interactions is crucial for guiding the modulation of these interactions, thereby playing a significant role in therapeutic development and drug discovery. Mutations generally affect interactions hierarchically across three levels: mutated residues exhibit different sidechain conformations, which lead to changes in the backbone conformation, eventually affecting the binding affinity between proteins. However, existing methods typically focus only on sidechain-level interaction modeling, resulting in suboptimal predictions. In this work, we propose a self-supervised multi-level pre-training framework, ProMIM, to fully capture all three levels of interactions with well-designed pretraining objectives. Experiments show ProMIM outperforms all the baselines on the standard benchmark, especially on mutations where significant changes in backbone conformations may occur. In addition, leading results from zero-shot evaluations for SARS-CoV-2 mutational effect prediction and antibody optimization underscore the potential of ProMIM as a powerful next-generation tool for developing novel therapeutic approaches and new drugs.

研究の動機と目的

• 既存手法がタンパク質突然変異効果予測において側鎖レベルの相互作用にのみ焦点を当てているという限界に対処すること。
• タンパク質結合、骨格コンformation、側鎖コンformationという3つのレベルにおける突然変異の階層的影響をモデル化すること。
• ラベルなしタンパク質複合体構造を用いた自己教師付き事前学習により、低データ環境下での予測精度と汎化性能を向上させること。
• SARS-CoV-2スパイクタンパク質およびヒト抗体の中和効果に対する突然変異効果の正確なゼロショット予測を可能にすること。

提案手法

• ProMIMは、タンパク質ペアに対する対照的学習を用いたタンパク質レベル相互作用モデリング（PIM）の3つの異なる目的を持つマルチレベル事前学習フレームワークを採用する。
• 骨格レベル相互作用モデリング（BIM）は、突然変異によって誘発される骨格コンformational 変化への感受性を高めるために距離マップ予測を用いる。
• 側鎖レベル相互作用モデリング（SIM）は、フローベースの生成モデリングを適用してロタマー分布を学習し、エントロピーに基づく自由エネルギー変化を推定する。
• モデルは、SKEMPI2などの突然変異ラベル付きデータセットへの微調整の前に、ラベルなしタンパク質複合体構造を用いて事前学習される。
• 事前学習目的は、突然変異の階層的構造的およびエネルギー的効果を捉えるために共同最適化される。
• このフレームワークにより、SARS-CoV-2 RBD やヒト抗体のCDR領域を含む、新たな生物学的システムへのゼロショット転送が可能になる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 タンパク質結合、骨格コンformation、側鎖コンformationという3つの階層的レベルでの突然変異効果のモデリングが、予測性能の向上に寄与するか？
• RQ2 骨格コンformational 変化への感受性を組み込むことで、特に大きな構造的摂動を引き起こす突然変異において、予測精度が向上するか？
• RQ3 自己教師付きマルチレベル事前学習が、SARS-CoV-2 などの未学習の生物学的システムにおけるゼロショット汎化性能をどの程度向上させるか？
• RQ4 マルチレベルフレームワークの各構成要素が全体の性能にどのように寄与しているか、そしてすべてが必須であるか？

主な発見

• ProMIMはSKEMPI2ベンチマークで最先端の性能を達成し、すべての指標ですべてのベースラインを上回った。
• 事前学習を行わないモデルと比較して相対的に8.29%の向上を達成し、自己教師付き事前学習の価値を示した。
• グリシンおよびプロリンを含む突然変異において、ProMIMはベースラインを著しく上回った。これらのアミノ酸は、大きな骨格コンformational 変化を誘発することが知られている。
• SARS-CoV-2 RBDにおけるゼロショット予測では、実験的ΔΔG値と0.72のピアソン相関を達成し、先行手法を上回った。
• ヒトモノクローナル抗体最適化においては、既知の有利な突然変異のうち3つが上位10%内、4つが上位20%内にランクインし、実用的有用性が顕著に示された。
• アブレーションスタディーにより、PIM、BIM、SIMの3つのレベルの相互作用モデリングが最適な性能を達成するために不可欠であることが確認された。