[論文レビュー] Multivariate MR Biomarkers Better Predict Cognitive Dysfunction in Mouse Models of Alzheimers Disease

Alexandra Badea, Natalie A Delpratt+8 more|arXiv (Cornell University)|Dec 28, 2018

Alzheimer's disease research and treatments参考文献 87被引用数 7

ひとこと要約

本研究では、アルツハイマー病マウスモデルにおける認知機能障害を予測するために、ボクセルベースモルフォメトリ、シグナル強度、磁気感受率マッピングを用いた多次元的MRIバイオマーカー手法を導入した。スパースな正準相関分析を用いて、複数モodalな画像特徴を統合することで、単一バイオマーカーのモデルを著しく上回る性能を示し、空間的記憶障害の予測に成功した。特に、海馬の連合路としての歯状回（fornix）が、予測の中心的役割を果たすことが明らかになった。

ABSTRACT

To understand multifactorial conditions such as Alzheimers disease (AD) we need brain signatures that predict the impact of multiple pathologies and their interactions. To help uncover the relationships between brain circuits and cognitive markers we have used mouse models that represent, at least in part, the complex interactions altered in AD. In particular, we aimed to understand the relationship between vulnerable brain circuits and memory deficits measured in the Morris water maze, and we tested several predictive modeling approaches. We used in vivo manganese enhanced MRI voxel based analyses to reveal regional differences in volume (morphometry), signal intensity (activity), and magnetic susceptibility (iron deposition, demyelination). These regions included the hippocampus, olfactory areas, entorhinal cortex and cerebellum. The image based properties of these regions were used to predict spatial memory. We next used eigenanatomy, which reduces dimensionality to produce sets of regions that explain the variance in the data. For each imaging marker, eigenanatomy revealed networks underpinning a range of cognitive functions including memory, motor function, and associative learning. Finally, the integration of multivariate markers in a supervised sparse canonical correlation approach outperformed single predictor models and had significant correlates to spatial memory. Among a priori selected regions, the fornix also provided good predictors, raising the possibility of investigating how disease propagation within brain networks leads to cognitive deterioration. Our results support that modeling approaches integrating multivariate imaging markers provide sensitive predictors of AD-like behaviors. Such strategies for mapping brain circuits responsible for behaviors may help in the future predict disease progression, or response to interventions.

研究の動機と目的

• アルツハイマー病マウスモデルにおける認知機能障害を予測する多次元的MRIバイオマーカーを同定すること。
• 形態、活動、鉄蓄積の領域的変化が記憶障害とどのように関連しているかを調査すること。
• 固有解剖学（eigenanatomy）を用いたネットワークレベルの解析が、認知機能の予測をどのように向上させるかを評価すること。
• 空間的記憶パフォーマンスを予測するうえで、単変量モデルと多次元モデルのアプローチを比較すること。
• 特定の脳回路、特に歯状回（fornix）が、疾患進行の感受性の高い予測因子として機能するかどうかを同定すること。

提案手法

• マウスの生体イメージングにおいてマンガン増強MRI（MEMRI）を用い、脳領域の体積、シグナル強度（神経活動）、磁気感受率（鉄蓄積、脱髄）を評価した。
• 海馬、内嗅皮質、嗅球、小脳、および歯状回の主要領域から、ボクセルベース解析を用いて画像特徴を抽出した。
• 画像データの認知機能に伴う分散を説明する潜在的ネットワークを特定するために、固有解剖学（eigenanatomy）を用いて次元削減を行った。
• 空間的記憶パフォーマンスを予測するために、多次元的画像バイオマーカーを統合するため、教師ありスパース正準相関分析（SCCA）を採用した。
• 認知機能のアウトカム指標として、モーリス水迷路タスクの成績を用いてモデルの妥当性を検証した。
• 個々の画像特徴を用いた単変量モデルと比較して、多次元モデルの予測能力を評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 アルツハイマー病マウスモデルにおいて、多次元的MRIバイオマーカーは単一バイオマーカーに比べて認知機能障害をよりよく予測できるか？
• RQ2 固有解剖学によって明らかにされた脳ネットワークのうち、記憶、運動機能、連合学習に関連するものはどれか？
• RQ3 形態、活動、鉄蓄積の領域的変化が、空間的記憶パフォーマンスをどのように総合的に予測するか？
• RQ4 本モデル系において、歯状回（fornix）は認知機能低下の感受性の高い予測因子として機能するか？
• RQ5 複数モダリティの画像データを統合することで、単一モダリティ手法に比べて予測精度がどの程度向上するか？

主な発見

• 特にスパース正準相関分析を用いて統合された多次元的MRIバイオマーカーは、空間的記憶障害の予測において、単一予測子モデルを著しく上回った。
• 固有解剖学により、記憶、運動機能、連合学習を支配する明確なネットワークが同定され、広範な脳回路の役割が強調された。
• 歯状回（fornix）は認知機能障害の強力な予測因子として特定され、疾患の拡散経路におけるその重要性が示された。
• 形態、シグナル強度、磁気感受率の領域的変化が総合的に組み合わされ、認知機能低下の感受性が高く包括的なサインチャに変換された。
• 複数モダリティの画像特徴の統合により、予測力が向上し、神経変性疾患研究におけるシステムレベルのモデリングの利点が裏付けられた。
• 本研究は、前臨床的アルツハイマー病モデルにおいて、多次元的手法が単変量手法よりも病変間の複雑な相互作用をよりよく捉えられることを確認した。