[論文レビュー] Network-based confidence scoring system for genome-scale metabolic reconstructions

M. Ángeles Serrano, Francesc Sagués|arXiv (Cornell University)|Aug 18, 2010

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction参考文献 34被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、代謝ネットワークの二部構造を活用して、反応に確率的信頼性スコアを割り当てる、ネットワークベースの信頼性スコアリングシステムを提案する。代謝物質-反応接続を階層的かつ統計的に規則的なネットワーク構造としてモデル化することで、従来の離散的スコアリングシステムの退化を解消し、実験的検証の対象となる低信頼性反応を同定する。*E. coli* 代謝において相対的および絶対的スコアを定量的に示した結果、その有効性が裏付けられた。

ABSTRACT

Reliability on complex biological networks reconstructions remains a concern. Although observations are getting more and more precise, the data collection process is yet error prone and the proofs display uneven certitude. In the case of metabolic networks, the currently employed confidence scoring system rates reactions according to a discretized small set of labels denoting different levels of experimental evidence or model-based likelihood. Here, we propose a computational network-based system of reaction scoring that exploits the complex hierarchical structure and the statistical regularities of the metabolic network as a bipartite graph. We use the example of Escherichia coli metabolism to illustrate our methodology. Our model is adjusted to the observations in order to derive connection probabilities between individual metabolite-reaction pairs and, after validation, we integrate individual link information to assess the reliability of each reaction in probabilistic terms. This network-based scoring system breaks the degeneracy of currently employed scores, enables further confirmation of modeling results, uncovers very specific reactions that could be functionally or evolutionary important, and identifies prominent experimental targets for further verification. We foresee a wide range of potential applications of our approach given the natural network bipartivity of many biological interactions.

研究の動機と目的

• ゲノムスケール代謝再構築における離散的で確率的でない信頼性スコアの限界を解消すること。
• 代謝ネットワークの階層的および統計的構造を活用して反応の信頼性を推定する計算手法を開発すること。
• 同じラベルが与えられるが、証拠レベルが著しく異なる反応を区別できない現行のスコアリングシステムの退化を解消すること。
• 機能的または進化的に有意義である可能性のある特定の低信頼性反応を同定すること。
• 上位の優先度ターゲットを特定することで、将来の実験的検証を支援すること。

提案手法

• 代謝ネットワークを代謝物質と反応の二部グラフとしてモデル化し、その階層的・統計的規則性を活用する。
• 観測データに適合したリンク予測法を用いて、代謝物質-反応ペア間の接続確率を推定する。
• 距離に基づく相関および逆相関を捉えるために、ツリー距離空間を適用する。
• 個々のリンク確率を統合して反応レベルの信頼性スコアを算出し、絶対的（S_TDB）および相対的（Σ）スコアを区別する。
• 度の不均一性にのみ着目するランダムなノイズモデルと比較して、モデルの妥当性を検証する。
• 従来の信頼性ラベルの離散化を回避する連続的スコアリングシステムを採用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ゲノムスケール代謝再構築における反応の信頼性は、離散的・カテゴリカルなラベルを越えてどのように向上させられるか？
• RQ2 代謝相互作用の二部ネットワーク構造は、より正確で連続的な信頼性スコアリングをどの程度可能にするか？
• RQ3 ネットワークベースの統計的規則性および階層的組織構造を用いて、反応の信頼性を予測・定量できるか？
• RQ4 相対的スコア（Σ）と絶対的スコア（S_TDB）の違いは、代謝経路における機能的モジュール性をどのように明らかにするか？
• RQ5 特に低信頼性と特定された反応は何か？ これは実験的優先順位付けにどのような含意を持つのか？

主な発見

• ネットワークベースのTDBスコアリングシステムは、反応に連続的かつ確率的な信頼性スコアを割り当て、従来の離散的ラベルの退化を解消した。
• 最も信頼性が低い反応はチアゾールリン酸合成であり、12種の代謝物に関与し、相対的スコアはΣ = 0.3、絶対的スコアはS_TDB = 2であった。
• 無機イオン輸送や酸化的リン酸化などの経路は平均信頼性が高く、アルアニンおよびアスパラギン酸代謝はスコアが1に近いことが示され、低信頼性を示した。
• 輸送、内膜および膜脂質代謝において、TDBスコアマップとデータベース（DB）スコアマップの乖離が顕著であり、実験的検証の重要なターゲットを示している。
• 相対的スコア（Σ）はツリー距離空間における距離に基づく相関および逆相関を明らかにし、ネットワーク内の機能的モジュール性を示唆している。
• 本手法により、定常状態モデリングの妥当性のさらなる確認が可能となり、進化的または機能的に有意義である可能性のある反応が同定された。