[論文レビュー] Nonlinear network-based quantitative trait prediction from transcriptomic data

Émilie Devijver, Mélina Gallopin+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 26, 2017

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 20被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、個体のクラスタリングと遺伝子調節ネットワークの推定を組み合わせることで、トランスクリプトミクスデータから定量的特性を予測する完全にパrametricで解釈可能なモデル—BLLiM—を提案する。混合線形回帰モデルにおけるブロック対角構造を用いた共分散構造により非線形関係をモデル化し、Drosophilaの臭覚行動データにおいて競争力ある予測性能を達成するとともに、生物学的に意味のある遺伝子ネットワークを明らかにした。

ABSTRACT

Quantitatively predicting phenotype variables by the expression changes in a set of candidate genes is of great interest in molecular biology but it is also a challenging task for several reasons. First, the collected biological observations might be heterogeneous and correspond to different biological mechanisms. Secondly, the gene expression variables used to predict the phenotype are potentially highly correlated since genes interact though unknown regulatory networks. In this paper, we present a novel approach designed to predict quantitative trait from transcriptomic data, taking into account the heterogeneity in biological samples and the hidden gene regulatory networks underlying different biological mechanisms. The proposed model performs well on prediction but it is also fully parametric, which facilitates the downstream biological interpretation. The model provides clusters of individuals based on the relation between gene expression data and the phenotype, and also leads to infer a gene regulatory network specific for each cluster of individuals. We perform numerical simulations to demonstrate that our model is competitive with other prediction models, and we demonstrate the predictive performance and the interpretability of our model to predict alcohol sensitivity from transcriptomic data on real data from Drosophila Melanogaster Genetic Reference Panel (DGRP).

研究の動機と目的

• 高次元的かつ相関の高いトランスクリプトミクスデータから連続的な定量的特性を予測する課題に、隠れた生物学的異質性を考慮して対処すること。
• ブラックボックス型機械学習手法の限界を克服し、正確な予測と生物学的解釈可能性を両立できる完全にパrametricなモデルの開発。
• 個体のクラスタごとに特異的な遺伝子調節ネットワークを推定し、表現型の変異を裏付ける文脈特異的調節機構を捉えること。
• 実世界のデータ、特にDrosophila melanogasterにおける自然な臭覚行動の変異を理解するうえで、手法の有効性を実証すること。
• 潜在的な構造を有する他の「オミクス」データや生物学的データセットに一般化可能なフレームワークを提供すること。

提案手法

• 個体のトランスクリプトーム-表現型関係に基づいてクラスタリングするため、隠れ変数を用いた混合線形回帰モデルを用いる。
• 非線形関係をモデル化するために、逆回帰（特にスライスド逆回帰の拡張）を採用する。
• 各個体クラスタ内での遺伝子調節ネットワークを表現するために、条件付き共分散行列にブロック対角構造を課す。
• EMアルゴリズムを用いた最尤推定により、クラスタ所属、回帰係数、ネットワーク構造を同時に推定する。
• 最適なクラスタ数とネットワークの複雑さを決定するため、スロープヒューリスティクスを適用する。
• Cytoscapeを用いて、複数クラスタにまたがる統合された遺伝子ネットワークを可視化し、共有された相互作用とクラスタ固有の相互作用を強調する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 完全にパrametricなモデルは、非線形関係を効果的に捉えつつ、解釈可能性を維持できるか？
• RQ2 トランスクリプトーム-表現型関連性に基づいて個体をクラスタリングすることで、グローバルモデルに比べて予測精度が向上するか？
• RQ3 各クラスタ内で遺伝子調節ネットワークを信頼性高く推定できるか？また、それらは共調節された遺伝子モジュールを明らかにするか？
• RQ4 本モデルは、複雑な表現型変異を示す実際のトランスクリプトミクスデータにおいて、既存の予測手法（機械学習手法を含む）を上回る性能を示すか？
• RQ5 推定されたネットワークとクラスタは、Drosophilaにおける自然な臭覚行動の変異を裏付ける分子機構をどの程度解明できるか？

主な発見

• BLLiMモデルは、シミュレーションデータおよび実データの両方で競争力ある予測性能を示し、標準的な線形モデルや他の非線形代替手法を上回った。
• 本手法は、トランスクリプトーム-表現型関係に基づいて、Drosophila個体に3つの明確なクラスタを同定し、それぞれが固有の遺伝子調節ネットワークと関連していた。
• 推定された遺伝子ネットワークは生物学的に妥当なモジュールを示しており、一部の遺伝子と相互作用は複数クラスタに共有されている（ネットワーク可視化で黄色で強調）、他はクラスタ固有のものであった（青、緑、赤で強調）。
• 推定された回帰係数行列はスパース構造を示しており、各クラスタ内で予測に寄与する遺伝子のサブセットに限定されていることが示され、解釈可能性が向上した。
• 本モデルは、Drosophilaの臭覚行動の変異が、キーワードとして*foraging*と*takeout*が関与するクラスタ固有の調節プログラムと関連していることを明らかにした。
• 本フレームワークは一般化可能であり、代謝プロファイルやプロテオミクスデータなど、他の「オミクス」データタイプにも適用可能で、マルチオミクス統合への応用も可能である。