[論文レビュー] Omicron BA.2 (B.1.1.529.2): high potential to becoming the next dominating variant

Jiahui Chen, Guo‐Wei Wei|arXiv (Cornell University)|Feb 10, 2022

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research被引用数 9

ひとこと要約

本研究では、数万件の突然変異およびデュアル突然変異データポイントを用いて訓練された代数的位相幾何学に基づく深層学習モデルを用い、オミクロン BA.2 が BA.1 より約 1.5 倍感染力が強く、デルタより 4.2 倍感染力が強いと予測した。また、BA.1 より 30% 高いワクチン効果回避可能性と、デルタより 17 倍高い回避可能性を示し、次に優勢な SARS-CoV-2 変異株となる可能性が極めて高いことが示された。

ABSTRACT

The Omicron variant of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has rapidly replaced the Delta variant as a dominating SARS-CoV-2 variant because of natural selection, which favors the variant with higher infectivity and stronger vaccine breakthrough ability. Omicron has three lineages or subvariants, BA.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2), and BA.3 (B.1.1.529.3). Among them, BA.1 is the currently prevailing subvariant. BA.2 shares 32 mutations with BA.1 but has 28 distinct ones. BA.3 shares most of its mutations with BA.1 and BA.2 except for one. BA.2 is found to be able to alarmingly reinfect patients originally infected by Omicron BA.1. An important question is whether BA.2 or BA.3 will become a new dominating "variant of concern". Currently, no experimental data has been reported about BA.2 and BA.3. We construct a novel algebraic topology-based deep learning model trained with tens of thousands of mutational and deep mutational data to systematically evaluate BA.2's and BA.3's infectivity, vaccine breakthrough capability, and antibody resistance. Our comparative analysis of all main variants namely, Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu, BA.1, BA.2, and BA.3, unveils that BA.2 is about 1.5 and 4.2 times as contagious as BA.1 and Delta, respectively. It is also 30% and 17-fold more capable than BA.1 and Delta, respectively, to escape current vaccines. Therefore, we project that Omicron BA.2 is on its path to becoming the next dominating variant. We forecast that like Omicron BA.1, BA.2 will also seriously compromise most existing mAbs, except for sotrovimab developed by GlaxoSmithKline.

研究の動機と目的

• 本研究の時点では実験的データが不足していたオミクロン亜系統 BA.2 および BA.3 の感染力、ワクチン効果回避能力、および抗体耐性を予測すること。
• 計算モデルを用いて、BA.2 もしくは BA.3 が BA.1 を上回り、次に優勢な SARS-CoV-2 変異株となる可能性を評価すること。
• スパイクタンパク質 RBD の突然変異が結合自由エネルギー（BFE）に与える影響を評価し、構造的変化とウイルスの適応度・免疫逃避能力の関連を明らかにすること。
• RBD-ACE2 結合、抗体逃避、擬似ウイルス感染に関する既存の実験データと照合し、モデルの予測能力を検証すること。
• 既存のモノクローナル抗体療法が BA.2 に対してどれほど効果を失うかを予測すること（ただし、グレーショスミスクラインの開発したソトリビマブを除く）。

提案手法

• SARS-CoV-2 変異株からの数万件の突然変異およびデュアル突然変異データポイントを用いて訓練された、新規の代数的位相幾何学に基づく深層学習モデルを開発した。
• 生物物理学的原則とニューラルネットワークを統合し、突然変異に起因する RBD-ACE2 および RBD-抗体複合体の結合自由エネルギー（BFE）変化を予測した。
• バックプロパゲーションとモーメンタムを用いた確率的勾配降下法による最適化を実行した多層構造の深層ニューラルネットワークを採用した。
• 10分割交差検証を実施し、ピアソン相関係数 0.864、平均二乗誤差 1.019 kcal/mol を達成することで、モデルの頑健性を確保した。
• 過学習を防ぐために L2正則化を用いた損失関数を定義した。式は以下の通り：$\mathop{\text{argmin}}_{{W},{b}}L({W},{b})=\frac{1}{2}\sum_{i=1}^{N}(y_{i}-f({x}_{i};\{{W},{b}\}))^{2}+\lambda\|{W}\|^{2}$。
• 独立した実験データセット（デュアル突然変異の増幅、逃避率、IC50 の倍率変化など）と照合し、高い相関（r = 0.69–0.80）を示した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 RBD-ACE2 結合自由エネルギーの変化に基づいて、オミクロン BA.2 は BA.1 やデルタより感染力が強いと予測できるか？
• RQ2 BA.2 は、BA.1 感染またはワクチン接種による免疫からどれほど回避できるか？他の変異株と比較してどの程度の回避能力を示すか？
• RQ3 他の変異株と比較して、BA.2 はモノクローナル抗体療法からどれほど回避できるか？
• RQ4 突然変異データで訓練された深層学習モデルは、RBD 突然変異の感染力および免疫逃避への機能的影響を正確に予測できるか？
• RQ5 BA.3 の突然変異プロファイルを踏まえて、それが次に優勢な変異株として出現する可能性はどの程度か？

主な発見

• RBD-ACE2 結合自由エネルギーの変化に基づき、オミクロン BA.2 は BA.1 より 1.5 倍感染力が強いと予測された。
• BA.2 はデルタ変異株より 4.2 倍感染力が強いと推定され、顕著な適応度優位性を示した。
• BA.2 は BA.1 より 30% 高いワクチン効果回避可能性を示し、デルタより 17 倍高い回避可能性を示した。
• モデルは、グレーショスミスクラインが開発したソトリビマブを除き、既存の大多数のモノクローナル抗体療法が BA.2 に対して著しく効果を失うと予測した。
• 実験的 RBD-ACE2 結合および RBD-CTC-445.2 結合データに対する妥当性検証において、ピアソン相関係数が 0.69 および 0.70 と高い予測精度を示した。
• 特に E484K や K417T のような高影響度突然変異についても、実験データとの強い一致を示し、モデルの信頼性を裏付けた。