[論文レビュー] On dynamic network entropy in cancer

James D. West, Ginestra Bianconi+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 14, 2012

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 50被引用数 102

ひとこと要約

本研究では、がん細胞が、表現型特異的遺伝子発現パターンによって駆動されるネットワークダイナミクスにより、動的ネットワークエントロピーが上昇し、摂動に対してより高いロバストネスを示すと提唱している。遺伝子発現データをヒトのタンパク質相互作用ネットワークと統合して確率的ダイナミクスをモデル化することで、著者らはがん細胞が正常細胞よりも高いシステムレベルのエントロピーを示すことを発見した。一方、がん関連遺伝子（oncogenes）はエントロピーの低下に関連しており、これがドクサブルな標的を特定する手がかりとなる可能性がある。

ABSTRACT

The cellular phenotype is described by a complex network of molecular interactions. Elucidating network properties that distinguish disease from the healthy cellular state is therefore of critical importance for gaining systems-level insights into disease mechanisms and ultimately for developing improved therapies. By integrating gene expression data with a protein interaction network to induce a stochastic dynamics on the network, we here demonstrate that cancer cells are characterised by an increase in the dynamic network entropy, compared to cells of normal physiology. Using a fundamental relation between the macroscopic resilience of a dynamical system and the uncertainty (entropy) in the underlying microscopic processes, we argue that cancer cells will be more robust to random gene perturbations. In addition, we formally demonstrate that gene expression differences between normal and cancer tissue are anticorrelated with local dynamic entropy changes, thus providing a systemic link between gene expression changes at the nodes and their local network dynamics. In particular, we also find that genes which drive cell-proliferation in cancer cells and which often encode oncogenes are associated with reductions in the dynamic network entropy. In summary, our results support the view that the observed increased robustness of cancer cells to perturbation and therapy may be due to an increase in the dynamic network entropy that allows cells to adapt to the new cellular stresses. Conversely, genes that exhibit local flux entropy decreases in cancer may render cancer cells more susceptible to targeted intervention and may therefore represent promising drug targets.

研究の動機と目的

• システム生物学的手法を用いて、正常細胞とがん細胞における動的ネットワークエントロピーの差を調査すること。
• がん細胞において、動的エントロピーの上昇が摂動に対する耐性向上と相関するかどうかを特定すること。
• がん細胞において動的エントロピーに顕著な変化を示す遺伝子を同定し、新たな治療標的としての可能性を検討すること。
• エントロピー指標を用いて、遺伝子発現の変化と局所的ネットワークダイナミクスの関連を解明すること。
• 動的エントロピーが、がん原性経路におけるドクサブルな標的の同定を支援できるかどうかを評価すること。

提案手法

• 正常およびがん組織からの遺伝子発現データを、ヒトのタンパク質-タンパク質相互作用ネットワークと統合し、表現型特異的重み付きネットワークを構築する。
• 遺伝子発現相関から導かれる遷移確率を用いて、ランダムウォークプロセスを用いてネットワーク上の確率的ダイナミクスをモデル化する。
• ネットワーク上での確率的プロセスの不確実性の尺度として、動的ネットワークエントロピーを計算する。
• ロバストネス-エントロピー定理（ΔSΔR > 0）を適用し、エントロピーの上昇がシステムの耐性向上を示すと推論する。
• 正常状態とがん状態の間で、局所的動的エントロピーに顕著な変化を示す遺伝子を同定する。
• 差分ネットワーク解析を用いて、がん原性経路と関連するエントロピーのシフトを同定し、薬物標的可能性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 がん細胞における動的ネットワークエントロピーは、正常組織に比べて上昇するか。その変化は、システムのロバストネスにどのような意味を持つのか。
• RQ2 がんにおける遺伝子発現の変化は、ネットワークの局所的動的エントロピー変化と反相相関を示すか。
• RQ3 細胞増殖に関連するがん関連遺伝子は、がんにおいて動的エントロピーが低下するか。その治療的意義は何か。
• RQ4 動的エントロピーを用いて、特にドクサブルでないがん関連遺伝子の新たな薬物標的を優先順位付けできるか。
• RQ5 がんにおいて、グローバルネットワークエントロピーと局所的遺伝子レベルのダイナミクスの間に、システム的な関連性があるか。

主な発見

• がん細胞は正常細胞よりも顕著に高い動的ネットワークエントロピーを示しており、これは摂動に対して高いシステムレベルのロバストネスを示している。
• 細胞増殖を駆動する遺伝子で、しばしばがん関連遺伝子として知られる遺伝子は、がんにおいて動的ネットワークエントロピーが顕著に低下しており、局所的ロバストネスの低下を示唆している。
• 膀胱がんにおいて、キナーゼAURKBは最大の動的エントロピー低下を示しており、ドクサブルな標的としての可能性が示唆されている。
• 既にドクサブルであることが知られているがん関連遺伝子AURKAは、エントロピー低下の観点からも高い順位に位置しており、本手法の予測能を裏付ける結果である。
• 本研究では、すべての遺伝子がエントロピーを上昇させるわけではないことが判明した。多くの遺伝子は低下しており、特にがん原性経路において顕著である。これは、新たな脆弱性を示している。
• 結果は、動的ネットワークエントロピーが、がんにおける治療的脆弱性をシステムレベルで予測するための有効な指標であると支持する。