[論文レビュー] On the use of non-concurrent controls in platform trials: A scoping review

Marta Bofill Roig, Cora Burgwinkel+5 more|arXiv (Cornell University)|Nov 17, 2022

Statistical Methods in Clinical Trials被引用数 5

ひとこと要約

このスコープレビューは、プラットフォーム試験における非同時コントロール（NCC）の使用に関する統計的手法と規制指針を評価し、実験群の導入前に得られたコントロールデータが時間トレンドによってバイアスを引き起こす可能性がある点を検討している。研究では、ベイジアン手法とデータ重み付け技術が主に用いられていることが判明したが、規制機関における受け入れは限定的であり、特に疾患の動態や時間トレンドを考慮した分野特化型ガイドラインが、NCCの使用に最も実用的な洞察を提供している。

ABSTRACT

Platform trials gained popularity during the last few years as they increase flexibility compared to multi-arm trials by allowing new experimental arms entering when the trial already started. Using a shared control group in platform trials increases the trial efficiency compared to separate trials. Because of the later entry of some of the experimental treatment arms, the shared control group includes concurrent and non-concurrent control data. For a given experimental arm, non-concurrent controls refer to patients allocated to the control arm before the arm enters the trial, while concurrent controls refer to control patients that are randomised concurrently to the experimental arm. Using non-concurrent controls can result in bias in the estimate in case of time trends if the appropriate methodology is not used and the assumptions are not met. In this paper, we faced two main objectives. In the first, we aimed to identify the methods currently available for incorporating non-concurrent controls, clarify the key concepts and assumptions, and name the main characteristics of each method. For this purpose, we systematically searched research articles on methods to include non-concurrent controls. The second objective is to summarise the current regulatory view on non-concurrent controls to clarify the key concepts and current guidance. Therefore, we conducted a systematic search in regulatory guidelines regarding using non-concurrent controls and summarised the most relevant arguments and recommended methods. Finally, we discuss the advantages and potential caveats of using non-concurrent controls.

研究の動機と目的

• プラットフォーム試験における非同時コントロール（NCC）を統合する統計的手法の現状を評価すること。
• EMAおよびFDAがプラットフォーム試験におけるNCCの使用に関して発表した規制指針を評価すること。
• NCCに関連する主なメソドロジー的アプローチと規制上の懸念事項、特にバイアスと時間トレンドの観点から特定すること。
• 特に希少疾患や安定した疾患に対して、NCCが規制フレームワーク内でどの程度受け入れられているかを検討すること。
• 規制指針におけるギャップを特定し、NCCの実装に向けた分野特化型ガイドラインの潜在的価値を強調すること。

提案手法

• PubMedにおける系統的文献検索を実施し、プラットフォーム試験におけるNCCに関する43件のメソドロジー論文を同定した。
• EMAおよびFDAのウェブサイトから37件の規制ガイドラインをレビューし、NCC使用に関する規制機関の立場を評価した。
• メソドロジー的アプローチをベイジアン、頻度主義的、ハイブリッド手法に分類し、特にデータ重み付けおよびモデリング技術に注目した。
• 規制ガイドラインを、NCCの使用を「承認」「注意」「拒否」の立場に基づいて分類した。
• ガイドラインで提起された懸念事項（非比較性やバイアスなど）を分析し、その頻度と文脈を評価した。
• テーマ的合成法を用いて、NCCのメソドロジー的設計および規制解釈における傾向を同定した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 現在、プラットフォーム試験において非同時コントロールを統合するために使用されている統計的手法は何か？
• RQ2 EMAやFDAなどの規制機関は、プラットフォーム試験における非同時コントロールの使用をどのように評価しているか？
• RQ3 規制ガイドラインで提起された非同時コントロールに関する主な懸念事項は何か、そしてそれらはどのように対処されているか？
• RQ4 希少疾患や安定した疾患などの臨床的文脈では、非同時コントロールの使用がより受け入れられやすいのか？
• RQ5 メソドロジー的アプローチは、同時コントロールデータと非同時コントロールデータの取り扱い方において、どのように異なるか？

主な発見

• 43件のメソドロジー論文のうちわずか7件、37件の規制ガイドラインのうち4件が、プラットフォーム試験に特化して取り上げており、専用の注目が限られていることが示された。
• 43件の論文のうち34件が、メタアナリシスやプロパティススコア法などのデータ重み付け技術を用いて、非同時コントロールの重みを低下させ、同時データを優先する手法を採用していた。
• 43件の論文のうち28件がベイジアン手法を用い、7件が頻度主義的手法、残りの8件が両者を組み合わせたハイブリッド手法を採用しており、NCC統合においてベイジアンフレームワークの強い傾向がうかがえた。
• 規制ガイドラインでは顕著な懸念が提起された：非比較性は37件中30件、バイアスは37件中16件で言及されており、メソドロジー的および解釈上の課題が浮き彫りになった。
• 希少疾患に対して12件、特定の疾患に対して12件のガイドラインで非同時コントロールが許容されており、規制上の寛容度が文脈依存であることが示された。
• 分野特化型ガイドラインが最も有用であることが判明した。NCCの受け入れ度は疾患の動態や時間トレンドに強く依存するためである。