[論文レビュー] Parameter Synthesis for Cardiac Cell Hybrid Models Using Delta-Decisions

Bing Liu, Soonho Kong+3 more|arXiv (Cornell University)|Jul 6, 2014

Formal Methods in Verification参考文献 20被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、境界付きモデルチェックと区間制約伝播を用いて、心筋細胞の動作電位の非線形ハイブリッドモデルにおけるパラメータ合成のための$δ$-完全な意思決定手続きフレームワークを提示する。この手法により、興奮性の喪失を引き起こすパラメータ範囲を信頼性高く、検証可能に同定でき、2つの複雑な心筋細胞モデルにおいてスケーラビリティと生物学的妥当性を示した。

ABSTRACT

A central problem in systems biology is to identify parameter values such that a biological model satisfies some behavioral constraints (\eg, time series). In this paper we focus on parameter synthesis for hybrid (continuous/discrete) models, as many biological systems can possess multiple operational modes with specific continuous dynamics in each mode. These biological systems are naturally modeled as hybrid automata, most often with nonlinear continuous dynamics. However, hybrid automata are notoriously hard to analyze --- even simple reachability for hybrid systems with linear differential dynamics is an undecidable problem. In this paper we present a parameter synthesis framework based on $δ$-complete decision procedures that sidesteps undecidability. We demonstrate our method on two highly nonlinear hybrid models of the cardiac cell action potential. The results show that our parameter synthesis framework is convenient and efficient, and it enabled us to select a suitable model to study and identify crucial parameter ranges related to cardiac disorders.

研究の動機と目的

• 高次非線形ハイブリッド生物学的システムにおけるパラメータ合成の課題に取り組むこと。従来の手法では不完全または非実行可能である。
• ハイブリッドシステムにおける到達可能性の決定不能性を、境界付き誤差保証を持つ$δ$-完全な意思決定手続きを用いて克服すること。
• 行動制約の形式的検証を通じて、特に心疾患に関連するものである生物的意味のあるパラメータ範囲を同定すること。
• 既存のツールでは解析が困難な現実世界の心筋細胞モデルに対して、本手法のスケーラビリティと実用的有用性を示すこと。
• SBMLにエンコードされたものも含め、離散的イベントを伴うODEベースのモデルに対する形式的解析を可能にするために、dRealソルバ向けの変換器を開発すること。

提案手法

• 可算実数上の一次論理を用いて、非線形ODEを含むハイブリッドオートマトンを$δ$-完全意思決定フレームワークで形式化する。
• 特定のモードや状態への到達可能性などの行動制約を、論理言語$σ_{\mathbb{R}_{\mathcal{F}}}$における$δ$-充足可能論理式としてエンコードする。
• 境界付きモデルチェックを$δ$-意思決定手続きを用いて実行し、与えられたパラメータ集合が望ましい動作を満たすかを検証する。
• 区間制約伝播を用いて、パラメータ空間を体系的に探索し、システムが$δ$-充足可能または充足不能となる領域を同定する。
• 検証済み数値積分を活用して、ODE解を$δ$-範囲内で過剰近似し、決定不能性に対しても整合性を保証する。
• dReal SMTソルバを統合し、パラメータ化されたハイブリッドモデルに対して$δ$-完全推論を実行する。実験では$δ = 10^{-4}$を設定した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 高次非線形ハイブリッドモデルにおける心筋細胞のパラメータ合成に、$δ$-完全な意思決定手続きを効果的に適用できるか？
• RQ2 心筋細胞モデルにおけるどのパラメータ範囲が興奮性の喪失を引き起こし、その同定が整合的保証のもとで形式的に可能か？
• RQ3 本手法は、従来のサンプリングベースやシミュレーション駆動の手法と比較して、スケーラビリティと信頼性において優れているか？
• RQ4 本フレームワークは、行動制約に基づいて生物学的に妥当なモデルと妥当でないモデルを区別できるか？
• RQ5 本手法は、SBMLエンコードモデルや他のハイブリッドシステム形式へ一般化可能か、その範囲はどの程度か？

主な発見

• 本手法は、Mode 4が到達不能になる疾患関連パラメータ範囲を成功裏に同定した：$\tau_{o1} \in (0, 0.006)$、$\tau_{o2} \in (0, 0.13)$、または$6.2 \cdot \tau_{so1} + \tau_{so2} \geq 9.9$。
• BCFモデルでは、$\tau_{o1} = 0.0055$が充足不能であることが検出され、興奮性の喪失を示唆した。CPU時間は1.33秒であった。
• FKモデルは$\epsilon \in [0, 0.25]$の範囲で充足不能であった。これは望ましい状態に到達できないことを示し、実行時間は0.78秒であった。
• 二分探索を用いて$\tau_{so1}$の臨界閾値を同定した。線形回帰モデルにより、条件$6.2 \cdot \tau_{so1} + \tau_{so2} \geq 9.9$が確認された。
• 本手法は、変数が最大119個に達する複雑なモデルに対してもスケーリング可能であり、ほとんどの実行で1分未満で結果を得た。最も複雑なケース（Run #5）は変数数の多さのため7,904秒を要した。
• 本手法は、実験的観察と整合しないモデル候補（BCFで$\tau_{o1} = 0.0055$）を除外し、モデルの区別能力を示した。