[論文レビュー] Parkinson disease is a TH17 dominant autoimmune disorder against accumulated alpha-synuclein

Wan‐Chung Hu|arXiv (Cornell University)|Nov 21, 2013

Parkinson's Disease Mechanisms and Treatments参考文献 30被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、パーキンソン病が蓄積したアルファシヌクレインを標的とするTH17優位の自己免疫反応によって駆動されていると提案している。これは、パーキンソン病患者の末梢血白血球および黒質線条体組織のマイクロアレイ解析によって、TH17関連およびプロインフレマトリー遺伝子が顕著に上昇していることが示された。主な貢献は、自己抗原としてのアルファシヌクレインの同定およびTH17免疫が病態発症に関与することの特定である。

ABSTRACT

Parkinson disease is a very common neurodegenerative disorder. Patients usually undergo destruction of substantia nigra to develop typical symptoms such as resting tremor, hypokinesia, and rigidity. However, the exact mechanism of Parkinson disease is still unknown, so it is called idiopathic Parkinsonism. According to my microarray analysis of peripheral blood leukocytes and substantia nigra brain tissue, I propose that Parkinson disease is actually a TH17 dominant autoimmune disease. Based on the microarray data in substantia nigra, HSP40, HSP70, HSP90, HSP27, HSP105, TLR5, TLR7, CEBPB, CEBPG, FOS, and caspase1 are significantly up-regulated. In peripheral leukocytes, NFKB1A, CEBPD, FOS, retinoic receptor alpha, suppressor of IKK epsilon, S100A11, G-CSF, MMP9, IL-1 receptor, IL-8 receptor, TNF receptor, caspase8, c1q receptor, cathepsin Z, HLA-G, complement receptor1, and complement 5a receptor. General immune related genes are also up-regulated including ILF2, CD22, CD3E, BLNK, ILF3, TCR alpha, TCR zeta, TCR delta, LAT, ITK, Ly9, and BANK1. The autoantigen is mainly alpha-synuclein. After knowing the exact disease pathophysiology, we can develop better drugs to prevent or control the detrimental disorder.

研究の動機と目的

• パーキンソン病の病態発症を駆動する免疫メカニズムを解明すること。
• パーキンソン病患者の黒質線条体および末梢白血球における発現差異遺伝子を同定すること。
• 特にTH17細胞を含む自己免疫反応が神経変性に寄与するかどうかを特定すること。
• 免疫応答で標的にされる自己抗原を同定すること。
• 標的となる免疫調節療法のためのメカニスティックな基盤を提供すること。

提案手法

• パーキンソン病患者の黒質線条体脳組織における遺伝子発現のマイクロアレイ解析。
• パーキンソン病患者の末梢血白血球における遺伝子発現のマイクロアレイ解析。
• 疾患組織と対照組織の間の発現差異遺伝子を比較し、免疫およびストレス応答経路を同定すること。
• TH17分化、炎症、抗原提示に関連する上昇遺伝子の同定。
• バイオインフォマティクス解析により、上昇遺伝子を自己免疫経路および神経炎症と関連付けること。
• アルファシヌクレインがこの免疫応答における主要な自己抗原であると仮説を立てる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 パーキンソン病の病態発症において、TH17優位の自己免疫反応が存在するか？
• RQ2 パーキンソン病患者の黒質線条体および末梢白血球で顕著に上昇している遺伝子は何か？
• RQ3 アルファシヌクレインは、パーキンソン病においてどのように自己免疫反応を引き起こすのか？
• RQ4 先天的および適応的免疫経路は、パーキンソン病における神経変性にどのように寄与するか？
• RQ5 アルファシヌクレインに対する免疫応答は、治療的標的として利用可能か？

主な発見

• HSP40、HSP70、HSP90、HSP27、HSP105、TLR5、TLR7、CEBPB、CEBPG、FOS、およびカスパーゼ1は黒質線条体組織で顕著に上昇していた。
• 末梢白血球では、NFKB1A、CEBPD、FOS、レチノイド受容体アルファ、IKKイプシロンの抑制因子、S100A11、G-CSF、MMP9、IL-1受容体、IL-8受容体、TNF受容体、カスパーゼ8、C1q受容体、カタプシンZ、HLA-G、補因子受容体1、および補因子5a受容体が上昇していた。
• ILF2、CD22、CD3E、BLNK、ILF3、TCRアルファ、TCRゼータ、TCRデルタ、LAT、ITK、Ly9、およびBANK1を含む一般の免疫関連遺伝子も、末梢白血球で顕著に上昇していた。
• 本研究では、パーキンソン病で観察された自己免疫反応における主要な自己抗原としてアルファシヌクレインが同定された。
• 研究結果は、TH17駆動免疫がパーキンソン病における神経炎症および神経変性の主要な駆動因子である可能性を示唆している。
• 多数のプロインフレマトリーおよびストレス応答遺伝子の上昇は、脳および末梢免疫細胞で慢性な免疫活性化状態が維持されていることを支持する。