[論文レビュー] Particle-based multiscale modeling of intracellular calcium dynamics

Ulrich Dobramysl, Sten Rüdiger+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 1, 2015

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ひとこと要約

本論文は、個々のCa²⁺イオンのブラウン運動と確率的カルシウムチャネルのギャッティングを結合した粒子ベースのマルチスケールモデルを提示する。このモデルは、細胞内カルシウムパフのシミュレーションを可能にし、パフが発生するのはチャネルの不活性化 timescale が十分に長い場合に限ることを明らかにした。平均場解析とイオン追跡を用いて、パフ生成のための臨界的領域を特定した。

ABSTRACT

Intracellular calcium is regulated by the release of Ca$^{2+}$ ions from the endoplasmic reticulum via inisitol-4,5-triphosphate receptor channels. The resulting dynamics are highly diverse, lead to local calcium "puffs" as well as global waves propagating through cells. Local fluctuations in the number of calcium ions play a crucial role in the onset of these features. Previous modeling studies have focused on stochastic channel models coupled to deterministic diffusion of ions, thereby neglecting local fluctuations of the ion number. Tracking of individual ions is computationally difficult due to the scale separation in the Ca$^{2+}$ concentration when channels are in the open or closed states. In this paper, a spatial multiscale model for investigating of the dynamics of puffs is presented. It couples Brownian motion (diffusion) of ions with a stochastic channel gating model. The model is used to analyze calcium puff statistics. Concentration time traces as well as channel state information are studied. We identify the regime in which puffs can be found and develop a mean-field theory to extract the boundary of this regime. Puffs are only possible when the time scale of channel inhibition is sufficiently large. Implications for the understanding of puff generation and termination are discussed.

研究の動機と目的

• カルシウムシグナリングにおいて、局所的なイオン数のフラクチュエーションを無視する従来のモデルの限界を克服すること。
• 空間的に分解能のある、粒子ベースのモデルを構築し、確率的チャネル挙動とイオン拡散の両方を捉えること。
• 濃度時間トレースとチャネル状態ダイナミクスを含む、カルシウムパフ統計の分析を行うこと。
• カルシウムパフが出現および終了する条件を特定すること。
• パフ生成領域の境界を予測する平均場理論を導出すること。

提案手法

• モデルはイノシトール-1,4,5-トリスホスファート受容体（IP3R）チャネルの確率的ギャッティングモデルと、個々のCa²⁺イオンのブラウン運動を結合する。
• イオン拡散は、適切な摩擦定数とノイズ項を含むランジュバンダイナミクスを用いてシミュレートされる。
• チャネル状態（開放、閉鎖、不活性化）は、実験データから導かれた遷移率に基づき確率的に更新される。
• モデルは時間経過に伴うイオン濃度の変化とチャネル状態の時間的変化を両方追跡する。
• パフ生成領域の境界を解析的に推定するための平均場近似が導出された。
• シミュレーションにより、統計的分析のための濃度トレースとチャネル状態の系列が生成された。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 確率的イオン数のフラクチュエーションとチャネルギャッティングが存在する中で、カルシウムパフはどのような条件下で出現するか？
• RQ2 チャネルの不活性化 timescale は、カルシウムパフの安定性と持続時間にどのように影響するか？
• RQ3 イオン拡散、チャネル開放ダイナミクス、および局所的カルシウムパフ形成の関係は何か？
• RQ4 平均場理論は、パrameter space 内でパフ生成領域の境界をどのように予測できるか？
• RQ5 局所的なイオン数のフラクチュエーションは、パフの開始と終了にどのような役割を果たすか？

主な発見

• パフは、チャネルの不活性化 timescale が十分に長い場合にのみ発生可能であり、パフ生成に臨界的な力学的要件があることを示した。
• 個々のイオンのダイナミクスと確率的チャネルギャッティングを統合することで、現実的なパフ統計を再現した。
• 濃度時間トレースとチャネル状態の系列から、パフの発生と終了がイオン拡散とチャネル不活性化キネティクスの相互作用によって支配されることを明らかにした。
• 平均場理論は、パフ生成領域の境界をうまく予測でき、シミュレーション結果を裏付けた。
• 局所的なイオン数のフラクチュエーションはパフダイナミクスに顕著な影響を及ぼすが、これは決定論的拡散モデルでは無視されている。
• パフ生成はチャネルの開放に依存するだけでなく、イオン放出とチャネル不活性化の時間的相関にも依存することがモデルによって明らかになった。