[論文レビュー] Physical Principles of HIV Integration in the Human Genome

Davide Michieletto, Marina Lušić+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 12, 2018

HIV Research and Treatment被引用数 1

ひとこと要約

本論文は、DNAのねじりエネルギー障壁によって駆動される確率的準平衡過程としてHIVの統合を物理的モデル化し、ヌクレオソームおよび柔軟なクロマチンにおける非ランダム統合を説明する。3次元ゲノム組織と反応拡散モデルを統合することで、人間T細胞におけるHIVホットスポット分布を、ほとんど一般的な仮定を必要とせず再現した。

ABSTRACT

The Human Immunodeficiency Virus (HIV) integrates its genetic material in a small and non-random fraction of all possible integration sites along the host genome. The mechanisms driving this non-uniform selection are not known. To address this issue, we formulate a generic physical model where we treat the viral incorporation into DNA and chromosomes as a stochastic quasi-equilibrium process. Our model rationalises a number of long-standing unexplained observations: we show that HIV integration is favoured in nucleosomal rather than naked DNA, and in flexible over rigid DNA. We find that these biases arise due to the difference in the bending energy barrier asso- ciated with DNA insertions. By coupling our model to a well-established framework for large-scale 3D genome organisation we discover that the non-random integration of HIV in human chromatin may be explained as due to large-scale accessibility of interphase chromosomes. Finally we propose and solve a reaction-diffusion model that recapitulates the distribution of HIV hot-spots within the nucleus of human T-cells. With few generic assumptions, our model can explain much of the current evidence on HIV integration and may be used to predict integration patterns in human cells.

研究の動機と目的

• 制限された統合部位にもかかわらず、HIVが人間ゲノムに非ランダムに統合される理由を説明すること。
• ヌクレオソームDNAおよび柔軟なDNAへの好ましさを規定する物理的原理（特にDNAのねじりエネルギー）を特定すること。
• 細胞周期の間期核における観察された統合パターンと大規模なクロマチン組織を結びつけること。
• 反応拡散および準平衡の原則に基づいて、HIV統合ホットスポットの予測モデルを構築すること。

提案手法

• ウイルスDNAのクロマチンへの統合を確率的準平衡モデルとして定式化すること。
• 剛性と柔軟性の異なるDNA間のねじりエネルギーの差異に基づく統合バイアスのモデル化。
• ヌクレオソームの位置決めとクロマチンの柔軟性を統合エネルギーの地形に組み込むこと。
• 3次元ゲノム組織の枠組みとモデルを結合し、染色体の可及性を評価すること。
• 人間T細胞核における統合部位分布をシミュレートする反応拡散モデルの構築と解法。
• 実験的統合パターンを再現するために、最小限の一般的な仮定を用いること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どのような物理的力がHIVが人間ゲノムの特定領域に優先して統合するのを駆動しているのか？
• RQ2 なぜヌクレオソームDNAよりもネイビッドDNAよりも統合が好まれるのか？
• RQ3 DNAの柔軟性はHIV統合の可能性にどのように影響するのか？
• RQ4 大規模なクロマチン構造は、観察された統合ホットスポットをどの程度説明できるのか？
• RQ5 物理的原則に基づく反応拡散モデルは、実験的に観察されたHIV統合分布を再現できるか？

主な発見

• HIV統合は、ネイビッドDNAよりも低いねじりエネルギー障壁を示すヌクレオソームDNAにおいて、エネルギー的に有利である。
• ねじりエネルギーの増加が小さいため、柔軟なDNA配列が剛性の高いDNAよりも好まれる。
• 非ランダムな統合パターンは、主にDNAのねじりエネルギーの差異に起因し、配列特異的結合によるものではない。
• 3次元ゲノム組織によって定義される間期核における大規模なクロマチン可及性が、統合部位の空間的分布を説明する。
• 反応拡散モデルは、人間T細胞における観察されたHIVホットスポット分布を成功裏に再現した。
• 本モデルは、少数の一般的な仮定で広範な実験的観察を説明でき、統合パターンの予測可能性を実現した。