[논문 리뷰] Plasmodium knowlesi H strain pregnancy malaria immune responses in olive baboons (Papio anubis)

Barasa Mustafa, Mwangi Irungu Michael외 4명|arXiv (Cornell University)|2012. 04. 14.

Malaria Research and Control참고 문헌 9인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 자연적으로 *Plasmodium knowlesi* H 계열에 감염된 임신 중인 올리브 바보원숭이(Papio anubis)에서 면역 반응을 조사하며, 인간의 임신 말라리아를 모사하는 통제된 모델을 사용한다. 임신 말라리아는 IFN-γ 및 IL-6 반응이 억제되고 TNF-α는 상승하는 것으로 나타나, 인간 임신 말라리아에서 관찰되는 주요 면역 이상과 유사하며, 바보원숭이 모델이 번역 연구에 적합함을 입증한다.

ABSTRACT

Approximately 24 million pregnant women in Sub-Saharan Africa are at risk of suffering from pregnancy malaria complications. Mechanisms responsible for increased susceptibility to malaria in pregnant women are not fully understood. Baboons are susceptible to Plasmodium knowlesi and their reproductive physiology and host pathogen interactions are similar to those in humans, making them attractive for development as a model for studying mechanisms underlying pregnancy malaria. This study exploited the susceptibility of baboons to Plasmodium knowlesi infection to characterize cytokine and peripheral blood mononuclear cell recall proliferation responses underlying the pathogenesis of pregnancy malaria in baboons infected with Plasmodium knowlesi. The pregnancies of three time mated adult female baboons and their gestational levels were confirmed by ultrasonography. On the 150th day of gestation, the pregnant baboons together with four non pregnant controls were infected with Plasmodium knowlesi H strain parasites. Collection of peripheral sera, and mononuclear cells was then done on a weekly basis. Sera cytokine concentrations were measured by Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) using respective enzyme conjugated antibodies. Peripheral blood mononuclear cell recall proliferation assays were also done on a weekly basis. Results indicate that pregnancy malaria in this model is associated with suppression of interferon gamma and interleukin 6 (IL-6) responses. Tumour necrosis factor alpha responses were upregulated while IL-4, IL-12 and recall proliferation responses were not different from controls. These data to a great extent are consistent with some findings from human studies, showing the feasibility of this model for studying mechanisms underlying pregnancy malaria.

연구 동기 및 목표

• 올리브 바보원숭이에서 *Plasmodium knowlesi* H 계열을 사용해 임신 말라리아의 면역 기전을 연구하기 위한 비인간 영장류 모델을 개발하기 위해.
• 임신 중인 바보원숭이와 비임신 바보원숭이에서 *P. knowlesi*에 감염된 경우의 사이토카인 프로파일과 T세포 재자극 반응을 특성화하기 위해.
• 인간 임신 말라리아에서 보고된 면역 반응과 비교함으로써 바보원숭이 모델의 번역적 관련성을 평가하기 위해.

제안 방법

• 시간에 맞춰 짝을 이룬 세 마리의 암컷 올리브 바보원숭이와 네 마리의 비임신 대조군이 임신 150일째에 *Plasmodium knowlesi* H 계열에 감염되었다.
• 혈청 사이토카인 분석을 위해 ELISA를 사용하여 효소 결합 항체를 사용해 감염 후 매주 외과적 혈액 샘플을 채취하였다.
• 항원 특이적 재자극 증식 반응을 위해 매주 혈액 단핵구 세포(PBMCs)를 분離하였다.
• 감염 전에 초음파를 사용해 임신 상태와 임신 주수를 확인하였다.
• IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-12, TNF-α의 사이토카인 농도를 임신군과 비임신군 간에 비교하여 정량화하였다.
• 시간에 따른 면역 반응의 통계적 비교를 통해 프로염증성 및 항염증성 사이토카인 역학의 주요 차이점을 규명하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 임신 중인 올리브 바보원숭이와 비임신 바보원숭이에서 *Plasmodium knowlesi* H 계열에 감염된 경우 사이토카인 반응은 어떻게 다를까?
• RQ2 임신 중인 감염된 바보원숭이와 비임신 바보원숭이 간의 T세포 재자극 증식 반응은 어느 정도 다를까?
• RQ3 이 바보원숭이 모델에서 관찰된 면역 반응은 인간 임신 말라리아에서 보고된 바와 일치하는가?

주요 결과

• 임신 중인 올리브 바보원숭이에서 *Plasmodium knowlesi*에 의한 임신 말라리아는 비임신 대조군에 비해 인터페론-감마(IFN-γ) 반응이 유의미하게 억제된 것으로 관찰되었다.
• 임신한 개체에서 인터루킨-6(IL-6) 반응도 억제되어, 프로염증 반응이 둔화된 것으로 나타났다.
• 임신한 바보원숭이에서 종양 necrosis factor-alpha(TNF-α) 수치가 상승하여, 고유한 면역 반응 활성화가 증가한 것으로 나타났다.
• 임신군과 비임신군 간에 IL-4 또는 IL-12 반응에 유의미한 차이가 관찰되지 않았다.
• 임신한 바보원숭이에서 항원 특이적 T세포 재자극 증식 반응은 대조군과 비교해 유의미하게 변화하지 않았다.
• 종합적으로 이 모델의 면역 프로파일은 인간 임신 말라리아에서 관찰되는 주요 면역학적 특징과 유사하며, 이는 이 모델이 전임상 모델로서의 타당성을 뒷받침한다.