[論文レビュー] Pocket2Mol: Efficient Molecular Sampling Based on 3D Protein Pockets

Xingang Peng, Shitong Luo+4 more|arXiv (Cornell University)|May 15, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 76

ひとこと要約

Pocket2MolはE(3)同変性生成モデルを導入し、ポケット-化学制約を同時に学習し、タンパク質ポケットを条件に薬物様分子を3Dサンプリング、ベースラインより結合親和性と薬物様性で優れ、MCMCベースのサンプリングより高速。

ABSTRACT

Deep generative models have achieved tremendous success in designing novel drug molecules in recent years. A new thread of works have shown the great potential in advancing the specificity and success rate of in silico drug design by considering the structure of protein pockets. This setting posts fundamental computational challenges in sampling new chemical compounds that could satisfy multiple geometrical constraints imposed by pockets. Previous sampling algorithms either sample in the graph space or only consider the 3D coordinates of atoms while ignoring other detailed chemical structures such as bond types and functional groups. To address the challenge, we develop Pocket2Mol, an E(3)-equivariant generative network composed of two modules: 1) a new graph neural network capturing both spatial and bonding relationships between atoms of the binding pockets and 2) a new efficient algorithm which samples new drug candidates conditioned on the pocket representations from a tractable distribution without relying on MCMC. Experimental results demonstrate that molecules sampled from Pocket2Mol achieve significantly better binding affinity and other drug properties such as druglikeness and synthetic accessibility.

研究の動機と目的

• 3Dタンパク質ポケットに導かれた効率的な薬物-分子設計を動機づけ、実現する。
• 化学結合と3D幾何の両方をモデル化するE(3)-同変アーキテクチャを開発する。
• 条件付き分子生成のためにMCMCを避けた扱いやすい自己回帰サンプリング手法を創出する。
• ポケット条件付き分子が結合親和性と薬物様性の向上を示すことを実証する。

提案手法

• ポケットの化学特性と幾何を捉えるために、ベクトル特徴と幾何ベクトルパーセプトロンを用いたE(3)-同変グラフニューラルネットワークを提案する。
• エンコーダ、フロンティア（フロンティア原子）予測器、ガウス混合モデル出力を持つ位置予測器、ベクトル-attentionを用いた結合予測の原子種・結合種予測器の4つの要素を導入する。
• 予測された位置・原子種・結合種を用いてフロンティア原子を反復的に追加する自己回帰生成を用いる。
• ポケットと分子をKNNグラフとしてスカラー/ベクトル特徴で表現し、3D回転同変性を保持する。
• ベクトル特徴を介してユークリッド空間で直接原子位置を予測し、MCMC探索を回避する。
• マスクされた原子回復を用いて訓練し、フロンティア予測、位置尤度、原子種、結合種の損失を共同最適化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 Can Pocket2Mol generate chemically valid and pocket-coherent molecules conditioned on 3D protein pockets without relying on MCMC sampling?
• RQ2 Does the E(3)-equivariant architecture effectively capture both geometric and bonding constraints of pockets and fragments?
• RQ3 Do pocket-conditioned molecules achieve better binding affinities and drug-like properties than baseline pocket-free or pocket-aware models?
• RQ4 Are generated sub-structures and geometric distributions (rings, bond angles/dihedrals) aligned with training/test data, indicating realistic chemistry?

主な発見

Test Set	Vina Score (kcal/mol, ↓)	High Affinity (↑)	QED (↑)	SA (↑)	LogP	Lipinski (↑)	Sim. Train (↓)	Diversity (↑)	Time (s, ↓)
Test Set	-7.158 ± 2.10	-	0.484 ± 0.21	0.732 ± 0.14	0.947 ± 2.65	4.367 ± 1.14	-	-	-
CVAE	-6.144 ± 1.57	0.238 ± 0.28	0.369 ± 0.22	0.590 ± 0.15	-0.140 ± 2.73	4.027 ± 1.38	0.460 ± 0.18	0.654 ± 0.12	-
AR	-6.215 ± 1.54	0.267 ± 0.31	0.502 ± 0.17	0.675 ± 0.14	0.257 ± 2.01	4.787 ± 0.50	0.409 ± 0.19	0.742 ± 0.09	19658.56 ± 14704
Pocket2 Mol	-7.288 ± 2.53	0.542 ± 0.32	0.563 ± 0.16	0.765 ± 0.13	1.586 ± 1.82	4.902 ± 0.42	0.376 ± 0.22	0.688 ± 0.14	2503.51 ± 2207

• Pocket2Mol achieves better Vina scores and higher binding affinity than CVAE and AR baselines on the test set.
• Pocket2Mol generates molecules with higher QED and SA scores and more favorable Lipinski counts compared to baselines.
• Sim.Train similarities are lower and the method produces more realistic sub-structures, reducing excessive small rings seen in baselines.
• KL divergence of bond angles/dihedrals is lower for Pocket2Mol, indicating closer geometric alignment with the data distribution.
• Generation time is about ten times faster than the AR model (Pocket2Mol ~2503 s vs AR ~19658 s for 100 molecules per pocket).
• Pocket2Mol molecules often exhibit better or comparable affinities than molecules in the test set, suggesting potential for improved drug candidates.