[論文レビュー] Population Genetics of Identity By Descent

Pier Francesco Palamara|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2014

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 19被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、無関係な個体間で共有される相同性由来の相同（IBD）領域から、最近の人類の人口歴を推定するコalescentに基づく数学的モデルを開発する。アシュケナージユダヤ人、マサイ、オランダの亜集団を含む多様な集団におけるIBD共有パターンを分析することで、人口拡大、ファウンダーエフェクト、移住といった微細な人口歴的出来事の解明が可能となり、またIBDに埋め込まれた変異からも変異率の推定が可能となる。

ABSTRACT

Recent improvements in high-throughput genotyping and sequencing technologies have afforded the collection of massive, genome-wide datasets of DNA information from hundreds of thousands of individuals. These datasets, in turn, provide unprecedented opportunities to reconstruct the history of human populations and detect genotype-phenotype association. Recently developed computational methods can identify long-range chromosomal segments that are identical across samples, and have been transmitted from common ancestors that lived tens to hundreds of generations in the past. These segments reveal genealogical relationships that are typically unknown to the carrying individuals. In this work, we demonstrate that such identical-by-descent (IBD) segments are informative about a number of relevant population genetics features: they enable the inference of details about past population size fluctuations, migration events, and they carry the genomic signature of natural selection. We derive a mathematical model, based on coalescent theory, that allows for a quantitative description of IBD sharing across purportedly unrelated individuals, and develop inference procedures for the reconstruction of recent demographic events, where classical methodologies are statistically underpowered. We analyze IBD sharing in several contemporary human populations, including representative communities of the Jewish Diaspora, Kenyan Maasai samples, and individuals from several Dutch provinces, in all cases retrieving evidence of fine-scale demographic events from recent history. Finally, we expand the presented model to describe distributions for those sites in IBD shared segments that harbor mutation events, showing how these may be used for the inference of mutation rates in humans and other species.

研究の動機と目的

• 無作為な個体間のIBD共有と最近の人類集団の人口歴を結びつける定量的でコalescentに基づくモデルの構築。
• 最近の人口歴的出来事の検出に統計的パワーに欠ける古典的集団遺伝学的手法の限界を克服すること。
• 現代ゲノムにおけるIBD領域を用いて、人口拡大、ボトルネック、移住といった微細な人口歴的出来事を再構築すること。
• IBD領域内の変異を分析することで、変異率を推定するためのモデルの拡張。
• 交配不均一性が隠れており、特に出産集団に見られるような、微細な集団構造や歴史的階層的構造の検出における本手法の有効性の提示。

提案手法

• 異なる人口歴的状況下で、無関係な個体間のIBD共有の分布をモデル化するため、コalescent理論を用いる。
• 定常的集団サイズ、指数的増加／縮小、およびマルチフェーズ人口歴モデル下でのIBD領域の期待数および長さ分布に関する解析的表現を導出する。
• 尤度最大化に基づく推定手順を用いて、有効集団サイズや移住率などの人口歴的パラメータを推定する。
• 既知の人口歴的条件下で、モデルの正確性と頑健性を検証するため、合成データセットを用いる。
• IBD領域データと全ゲノム配列情報を統合し、IBD領域における変異蓄積をモデル化し、変異率を推定する。
• IBD共有行列に対する多次元スケーリングとグラフクラスタリングを用いて、集団構造の可視化と再構築を行う。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 古典的手法では検出できない、人口拡大、ボトルネック、移住といった最近の人口歴的出来事が、IBD共有パターンによって明らかに可能か？
• RQ2 ファウンダーエフェクトや移住といった人口歴的出来事が、現代人類集団におけるIBD領域の分布にどのように影響を与えるか？
• RQ3 IBD領域に埋め込まれた変異が、自然選択や構造的変異の兆候をどれほど持っているか？
• RQ4 IBD領域内に埋め込まれた変異を用いて、集団特異的または遺伝子座特異的な変異率を推定できるか？
• RQ5 マッケンジー・キルト・キルト（MKK）集団に見られるような、隠れた内婚的要因が、集団の出産の仮定を歪め、IBDに基づく推定にどのような影響を与えるか？

主な発見

• アシュケナージユダヤ人集団におけるIBD共有パターンから、歴史的記録と整合する2つの異なる人口拡大期が特定された。
• マサイ集団では、長距離IBD共有が、1つの大きな出産集団ではなく、小規模で相互に交雑する亜集団群の人口動態を反映する「村の効果」を示している。
• オランダのゲノム（GoNL）データセットでは、IBDベースのクラスタリングがオランダの諸州にまたがる微細な地域的集団構造を的確に回復した。
• IBD共有は構造的変異領域および自然選択を受けた遺伝子座に富んでおり、機能的関連性を示している。
• 本モデルは、人口サイズの変化や移住率といった複雑なシナリオ下でも、シミュレーションデータにおいて人口歴的パラメータを正確に再構築できた。
• IBD領域上に見つかった変異は、ヒトの変異率を推定するための信頼できる情報源を提供し、本手法によりゲノム領域や集団ごとの変異率の変動を推定可能となった。