[論文レビュー] Prediction and mitigation of mutation threats to COVID-19 vaccines and antibody therapies

Jiahui Chen, Kaifu Gao+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 13, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 78被引用数 7

ひとこと要約

本研究は、深層学習、代数的位相幾何学、および生物物理学を統合し、SARS-CoV-2スパイクたんぱく質と抗体またはACE2間の結合自由エネルギー（BFE）の変化を予測する。31のワクチン逃避変異体を同定し、RBDの変異の65％がACE2結合を強化（感染性を上昇）する一方、71％が抗体結合を弱めることが判明。これは、現在のワクチンや治療法に対する深刻な脅威を示し、変異耐性設計および季節予防接種戦略の必要性を強調する。

ABSTRACT

Antibody therapeutics and vaccines are among our last resort to end the raging COVID-19 pandemic. They, however, are prone to over 5,000 mutations on the spike (S) protein uncovered by a Mutation Tracker based on over 200,000 genome isolates. It is imperative to understand how mutations would impact vaccines and antibodies in the development. In this work, we study the mechanism, frequency, and ratio of mutations on the S protein. Additionally, we use 56 antibody structures and analyze their 2D and 3D characteristics. Moreover, we predict the mutation-induced binding free energy (BFE) changes for the complexes of S protein and antibodies or ACE2. By integrating genetics, biophysics, deep learning, and algebraic topology, we reveal that most of 462 mutations on the receptor-binding domain (RBD) will weaken the binding of S protein and antibodies and disrupt the efficacy and reliability of antibody therapies and vaccines. A list of 31 vaccine escape mutants is identified, while many other disruptive mutations are detailed as well. We also unveil that about 65\% existing RBD mutations, including those variants recently found in the United Kingdom (UK) and South Africa, are binding-strengthen mutations, resulting in more infectious COVID-19 variants. We discover the disparity between the extreme values of RBD mutation-induced BFE strengthening and weakening of the bindings with antibodies and ACE2, suggesting that SARS-CoV-2 is at an advanced stage of evolution for human infection, while the human immune system is able to produce optimized antibodies. This discovery implies the vulnerability of current vaccines and antibody drugs to new mutations. Our predictions were validated by comparison with more than 1,400 deep mutations on the S protein RBD. Our results show the urgent need to develop new mutation-resistant vaccines and antibodies and to prepare for seasonal vaccinations.

研究の動機と目的

• 既存のワクチンおよび抗体療法の効果に対するSARS-CoV-2スパイクたんぱく質の変異の脅威を体系的に評価すること。
• 20万件を超えるウイルス株由来の5,000種以上のスパイクたんぱく質変異の頻度、メカニズム、構造的影響を理解すること。
• スパイクたんぱく質と抗体またはACE2間の変異誘発結合自由エネルギー（BFE）変化を高精度に予測すること。
• 免疫逃避や感染性上昇を引き起こす可能性のある重要な変異ホットスポットを同定し、次世代治療法の設計に役立てる。
• 予測結果を実験的デュアルミューテーション解析データと照合し、実世界応用に耐える信頼性を確保すること。

提案手法

• 20万件を超えるSARS-CoV-2ゲノム株を用いて、スパイクたんぱく質の変異を網羅的に記録した『Mutation Tracker』を構築。
• PDBから抽出した56種の抗体構造ライブラリを構築し、パラトープの組成やコンformationalダイナミクスを含む2次元および3次元的特徴を分析。
• 代数的位相幾何学と生物物理学的原則を統合した深層学習モデル「TopNetTree」を考案し、タンパく質-タンパく質複合体における変異誘発BFE変化を予測。
• 1,400の単一部位RBD変異に関する実験的デュアルミューテーション解析データを用いてTopNetTreeモデルを学習・検証し、予測されたBFE変化と蓄積比の相関を確認。
• 変異誘発BFEシフトの統計的およびトポロジカル解析を実施し、極端な結合強化および弱化パターンを同定。
• リセプター結合ドメイン（RBD）の構造的特徴、特に二次構造およびアミノ酸の保存度と変異効果を相関分析。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どのスパイクたんぱく質の変異が抗体結合を最も顕著に弱め、既存の抗体療法やワクチンにどのような脅威をもたらすか？
• RQ2 RBD変異はスパイクたんぱく質とヒトACE2間の結合親和定数にどのように影響し、ウイルスの伝播能にどのような意味を持つのか？
• RQ3 RBD全域における変異誘発結合自由エネルギー（BFE）変化の分布と大きさはどのようになっており、抗体とACE2結合の間でどのように異なるか？
• RQ4 既存の抗体は、RBD変異を持つ新株に対してどの程度効果を示すのか？どの変異が免疫逃避を可能にする可能性が最も高いか？
• RQ5 構造的およびトポロジカル特徴に基づいて学習した機械学習モデルは、単一部位変異からのBFE変化を正確に予測できるか？実験データと比較してその性能はいかがなっているか？

主な発見

• RBD変異の71％が既知の抗体結合を弱めることが判明し、これは現在の抗体療法やワクチンに対して広範な脅威を示している。
• 31の明確なワクチン逃避変異体が同定され、それぞれが抗体結合親和定数の著しい低下を予測している。
• RBD変異の64.9％がACE2結合を強化しており、感染性上昇の選択的優位性を示している。これは英国および南アフリカ由来の変異株と整合的である。
• 結合強化変異におけるBFE変化の最大値は、結合弱化変異に比べて著しく小さい。これは、ヒト抗体が元来のスパイクたんぱく質に進化的に最適化されており、新たな変異に対して脆弱であることを示唆している。
• TopNetTreeの予測は、実験的デュアルミューテーション解析データと高い相関を示し、1,400のRBD単一部位変異におけるBFE変化予測の正確性が裏付けられた。
• 本研究は、SARS-CoV-2が人間への適応段階に達しており、感染性上昇および免疫逃避を促進する変異が優位に選択されていることを明らかにした。これは、変異耐性を有する次世代治療法の緊急の必要性を強調する。