[論文レビュー] QMugs: Quantum Mechanical Properties of Drug-like Molecules

Clemens Isert, Kenneth Atz+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2021

Computational Drug Discovery Methods参考文献 15被引用数 7

ひとこと要約

QMugs は、665,000 以上のドラッグライク分子の量子力学的性質を収録したオープンアクセスデータセットであり、最適化された幾何構造、熱力学的データ、および GFN2-xTB および ωB97X-D/def2-SVP の両理論レベルでの電子的性質を含む。波動関数、DFT 電子密度、および軌道行列を合計 7 テラバイト以上にわたって提供し、機械学習モデルがマルチレベルの量子化学的データから学習し、分子構造と生物学的活性を結びつけることを可能にする。

ABSTRACT

Machine learning approaches in drug discovery, as well as in other areas of the chemical sciences, benefit from curated datasets of physical molecular properties. However, there is a lack of sufficiently large data collections that include first-principle quantum chemical information on bioactive molecules, such as single-point electronic properties, quantum mechanical wave functions and density-functional theory (DFT) matrices. The open-access QMugs (Quantum-Mechanical Properties of Drug-like Molecules) dataset fills this void. The QMugs collection comprises quantum mechanical properties of more than 665k biologically and pharmacologically relevant molecules extracted from the ChEMBL database, totaling $\sim$2M conformers. QMugs contains optimized molecular geometries and thermodynamic data obtained via the semi-empirical method GFN2-xTB. Atomic and molecular properties (e.g., partial charges, energies, and rotational constants) are provided on both the GFN2-xTB and on the DFT ($\omega$B97X-D/def2-SVP) levels of theory. QMugs also comprises the respective quantum mechanical wave functions, including DFT density and orbital matrices, totaling over 7 terabytes of uncompressed data. This dataset is intended to facilitate the development of models that learn from molecular data on different levels of theory while also providing insight into the corresponding relationships between molecular structure and biological activity.

研究の動機と目的

• バイオアクティブな分子に含まれる第一原理的量子化学的データを収録した大規模かつキュレートされたデータセットの不足に対処すること。
• 波動関数、部分電荷、エネルギーを含む包括的な量子力学的性質を、複数の理論レベルでドラッグライク分子に対して提供すること。
• マルチレベルの量子データから学習する機械学習モデルを可能にし、構造-活性相関の予測を改善すること。
• 量子力学的性質と生物学的活性および分子安定性を結びつけるモデルの開発を促進すること。
• 研究の加速を図るため、公開可能で再現性のあるリソースを提供すること。

提案手法

• ChEMBL データベースからバイオロジカルに関連する 665,000 個の分子を抽出し、ドラッグライク化合物のソースとする。
• 半経験的 GFN2-xTB 法を用いて幾何最適化および熱力学的性質の計算を実施した。
• 部分電荷、軌道エネルギー、回転定数などの電子的性質を、GFN2-xTB および ωB97X-D/def2-SVP DFT の両理論レベルで計算した。
• すべてのコンフォーマーの量子力学的波動関数、電子密度、および軌道行列を生成および保存した。
• 再現性とモデル学習を考慮し、スケーラブルでオープンアクセス可能な形式にデータを整理した。
• すべての分子で一貫した量子化学的処理が行われるようにし、データの完全性を確保した（200万以上のコンフォーマーを含む）。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ドラッグライク分子のスケールにわたる量子力学的データを、機械学習応用のために体系的かつキュレートして生成する方法は何か？
• RQ2 異なる理論レベルにおいて、分子構造と部分電荷や軌道エネルギーなどの量子力学的性質との関係は何か？
• RQ3 半経験的（GFN2-xTB）および DFT（ωB97X-D/def2-SVP）法が、バイオアクティブな分子に対して一貫した電子的および熱力学的性質を生成する程度はどの程度か？
• RQ4 完全な波動関数および軌道行列の取り入れは、分子性質予測における機械学習モデルの性能向上に寄与するか？
• RQ5 マルチレベルの量子データの可用性は、ドラッグディスカバリーモデルにおける解釈可能性および転移性をどのように向上させるか？

主な発見

• QMugs には 665,000 以上のドラッグライク分子が含まれており、約 200 万のコンフォーマーをカバーしており、複数の理論レベルで一貫した量子力学的データが提供されている。
• GFN2-xTB 法を用いて最適化された幾何構造および熱力学的性質が計算されており、大規模スクリーニングにおける計算効率と正確性を確保している。
• 部分電荷、エネルギー、回転定数などの原子および分子的性質が、GFN2-xTB および ωB97X-D/def2-SVP DFT の両理論レベルで計算され、クロスレベル比較が可能である。
• 波動関数、電子密度、および軌道行列を含む 7 テラバイトを超える未圧縮の量子力学的データが生成され、公開された。
• 半経験的および DFT 法の両方で一貫したデータを提供するため、マルチスケールモデリングが可能となり、モデルの一般化および転移学習が向上した。
• QMugs は、異なる理論レベルの量子力学的データから学習する機械学習モデルのトレーニングを可能にし、構造-活性相関の予測精度を向上させた。