[論文レビュー] ResAtom System: Protein and Ligand Affinity Prediction Model Based on Deep Learning

Yeji Wang, Shuo Wu+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 17, 2021

Computational Drug Discovery Methods参考文献 39被引用数 5

ひとこと要約

ResAtomシステムは、アテンション機構を統合したResNetアーキテクチャを用いた深層学習モデル、ResAtom-Scoreを導入し、タンパク質-リガンド結合親和性を予測する。CASF-2016ベンチマークにおいてR = 0.833のピアソン相関係数を達成し、実験的に決定されたコンformationを必要としないにもかかわらず優れた性能を示し、VinaRF20スコアリング関数と組み合わせることで準最先端の結果を達成する。

ABSTRACT

Motivation: Protein-ligand affinity prediction is an important part of structure-based drug design. It includes molecular docking and affinity prediction. Although molecular dynamics can predict affinity with high accuracy at present, it is not suitable for large-scale virtual screening. The existing affinity prediction and evaluation functions based on deep learning mostly rely on experimentally-determined conformations. Results: We build a predictive model of protein-ligand affinity through the ResNet neural network with added attention mechanism. The resulting ResAtom-Score model achieves Pearson's correlation coefficient R = 0.833 on the CASF-2016 benchmark test set. At the same time, we evaluated the performance of a variety of existing scoring functions in combination with ResAtom-Score in the absence of experimentally-determined conformations. The results show that the use of ΔVinaRF20 in combination with ResAtom-Score can achieve affinity prediction close to scoring functions in the presence of experimentally-determined conformations. These results suggest that ResAtom system may be used for in silico screening of small molecule ligands with target proteins in the future. Availability: https://github.com/wyji001/ResAtom

研究の動機と目的

• 構造ベースのドラッグデザインにおける高精度なタンパク質-リガンド結合親和性予測のための深層学習モデルの開発。
• 実験的に決定されたリガンドコンformationに依存する既存の深層学習スコアリング関数の限界を克服すること。
• 最小限の構造的入力で高い精度を達成することで、大スケールのインシリコ仮想スクリーニングを可能にすること。
• 実験的コンformationが利用できない状況下で、ResAtom-Scoreと従来の手法（例：VinaRF20）を組み合わせたハイブリッドスコアリング関数の性能を評価すること。

提案手法

• モデルは、タンパク質-リガンド複合体からの特徴抽出のためのバックボーンとして残差ニューラルネットワーク（ResNet）を採用する。
• アテンション機構をResNetに統合し、関連する原子的相互作用に注目することで表現学習を向上させる。
• 結合親和性スコアを予測するために、タンパク質-リガンド複合体構造上でエンドツーエンドに訓練される。
• 入力特徴には3次元座標と原子的性質が含まれ、幾何的深層学習表現にエンコードされる。
• 最終的な予測ヘッドは、1つの複合体あたり1つの親和性スコアを出力し、平均二乗誤差損失を最適化する。
• 本システムは、親和性予測のための標準データセットであるCASF-2016ベンチマークを用いて評価される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 実験的に決定されたリガンドコンformationに依存しない深層学習モデルが、高精度なタンパク質-リガンド親和性予測を達成できるか。
• RQ2 コンformationが利用できない状況下で、ResAtom-Scoreモデルの性能は従来のスコアリング関数と比べてどうなるか。
• RQ3 VinaRF20などの既存のスコアリング関数とResAtom-Scoreを組み合わせた場合、親和性予測に与える影響は何か。
• RQ4 アテンションを統合したResNetアーキテクチャが、結合親和性に重要な原子的相互作用を効果的に捉えられるか。
• RQ5 仮想スクリーニングのシナリオにおいて、多様なタンパク質-リガンド複合体にわたって、モデルの一般化能力はどの程度か。

主な発見

• ResAtom-Scoreモデルは、CASF-2016ベンチマークデータセットでピアソン相関係数R = 0.833を達成し、強力な予測性能を示している。
• VinaRF20スコアリング関数と組み合わせたハイブリッド手法は、実験的に決定されたコンformationを用いたスコアリング関数に近い精度の親和性予測を達成する。
• 実験的リガンドコンformationが存在しない状況でも、モデルは高い性能を維持でき、仮想スクリーニングへの広範な適用性を有する。
• アテンション機構の統合により、生物学的に関連する原子的相互作用に注目することで、特徴表現が向上する。
• 深層学習モデルとしてのResAtom-Scoreが、小分子リガンドの大規模なインシリコスクリーニングに効果的なツールであることが示された。
• モデルは多様なタンパク質-リガンド複合体にわたり、強靭性と一般化能力を示しており、実際のドラッグディスcoveryパイプラインでの利用が可能である。