[論文レビュー] Sepsis is a syndrome with hyperactivity of TH17-like innate immunity and hypoactivity of adaptive immunity

Wan‐Chung Hu|arXiv (Cornell University)|Nov 19, 2013

Sepsis Diagnosis and Treatment参考文献 29被引用数 5

ひとこと要約

本研究は、敗血症患者の全ゲノムマイクロアレイ解析に基づき、TH17様インナーアイスキューリティの過活動と併せて適応免疫の低活動が敗血症を駆動すると提案している。先天免疫関連遺伝子（例：TLRs、IL-6、デフェンシン）の顕著な上昇と、適応免疫関連遺伝子（例：MHC、TCR、BCRシグナル）の低下が同定され、Treg関連遺伝子の上昇も確認され、二重の免疫調節異常状態が示唆されている。

ABSTRACT

Currently, there are two major theories for the pathogenesis of sepsis: hyperimmune and hypoimmune. Hyperimmune theory suggests that cytokine storm causes the symptoms of sepsis. On the contrary, hypoimmune theory suggests that immunosuppression causes the manifestations of sepsis. By using microarray study, this study implies that hyperactivity of TH17-like innate immunity and failure of adaptive immunity are noted in sepsis patients. I find out that innate immunity related genes are significantly up-regulated including CD14, TLR1,2,4,5,8, HSP70, CEBP proteins, AP1(JUNB, FOSL2), TGF-β, IL-6, TGF-α, CSF2 receptor, TNFRSF1A, S100A binding proteins, CCR2, formyl peptide receptor2, amyloid proteins, pentraxin, defensins, CLEC5A, whole complement machinery, CPD, NCF, MMP, neutrophil elastase, caspases, IgG and IgA Fc receptors(CD64, CD32), ALOX5, PTGS, LTB4R, LTA4H, and ICAM1. Majority of adaptive immunity genes are down-regulated including MHC related genes, TCR genes, granzymes/perforin, CD40, CD8, CD3, TCR signaling, BCR signaling, T & B cell specific transcription factors, NK killer receptors, and TH17 helper specific transcription factors(STAT3, RORA, REL). In addition, Treg related genes are up-regulated including TGFβ, IL-15, STAT5B, SMAD2/4, CD36, and thrombospondin. Thus, both hyperimmune and hypoimmune play important roles in the pathophysiology of sepsis.

研究の動機と目的

• 敗血症発症のメカニズムに関して長年の論争とされたハイパーマイムヌム理論とハイポマイムヌム理論の解消を目的とする。
• トランスクリプトームプロファイリングを用いて、敗血症患者において不規則に機能する特定の免疫経路を同定すること。
• 敗血症において、先天免疫の過活動と適応免疫の抑制が同時に存在するかどうかを特定すること。
• 敗血症におけるTH17様先天免疫の分子的サブセットと適応免疫の不全を特徴づけること。

提案手法

• 敗血症患者のマイクロアレイ遺伝子発現プロファイリングを実施し、免疫関連遺伝子の活動を評価する。
• 敗血症患者と対照群との間で、先天免疫および適応免疫関連遺伝子発現レベルを比較する。
• トランスクリプトームデータのバイオインフォマティクス解析を用いて、上昇・低下した免疫経路を同定する。
• TH17関連、Treg関連、および一般の先天免疫および適応免疫マーカーに焦点を当てる。
• 経路分類のため、既存の免疫関連遺伝子群（例：TLRs、MHC、TCR、BCR、STAT3、RORA）を用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 敗血症患者において、先天免疫の過活動と適応免疫の低活動が同時に存在するか？
• RQ2 敗血症において顕著に上昇する特定の先天免疫経路は何か？
• RQ3 敗血症において顕著に低下する適応免疫経路は何か？
• RQ4 TGF-βおよびSTAT5Bの発現によって示唆されるTreg活性化の証拠はあるか？
• RQ5 TH17様先天免疫と適応免疫不全は、敗血症の病態生理においてどのように相互作用するか？

主な発見

• TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR8、CD14、HSP70、CEBP、AP1（JUNB、FOSL2）、TGF-β、IL-6、TNFRSF1A、およびデフェンシンを含む先天免疫関連遺伝子が、敗血症患者で顕著に上昇した。
• MHCクラスIおよびII、TCR、CD3、CD4、CD8、BCRシグナル、グリザンマ、パフォリン、およびT細胞転写因子を含む適応免疫関連遺伝子が著しく低下した。
• STAT3、RORA、およびRELを含むTH17補助T細胞機能関連遺伝子が抑制されたことから、TH17による適応免疫の不全が示唆された。
• TGF-β、IL-15、STAT5B、SMAD2/4、CD36、およびトロムボスポンディンを含むTreg関連遺伝子が上昇したため、敗血症における免疫抑制機構が示唆された。
• 補因子系、Fc受容体（CD64、CD32）、および炎症メディエーター（LTB4R、LTA4H、MMPs）も上昇しており、全身性炎症を支持する証拠となった。
• 本研究は、敗血症がTH17様先天免疫の過活動と適応免疫の低活動が同時に存在する状態であると結論づけた。