[論文レビュー] Shared Causal Paths underlying Alzheimer's dementia and Type 2 Diabetes

Zixin Hu, Rong Jiao+8 more|arXiv (Cornell University)|Jan 16, 2019

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 67被引用数 6

ひとこと要約

本研究は、遺伝子型、RNA-seq、DNAメチル化、および臨床表型を統合した多オミクスデータを用いてアルツハイマー病（AD）と2型糖尿病（T2DM）の間で共有される生物学的経路を解明する、新しい因果推論フレームワークを提示する。ROS-MAP集団（n=432）に適用された結果、13個の共有因果遺伝子、16個の共有因果経路、および両疾患に関連する754個の発現差別的遺伝子と101個のメチル化遺伝子が同定され、単なる相関関係をはるかに超えた深いつながりが明らかになった。

ABSTRACT

Background: Although Alzheimer's disease (AD) is a central nervous system disease and type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic disorder, an increasing number of genetic epidemiological studies show clear link between AD and T2DM. The current approach to uncovering the shared pathways between AD and T2DM involves association analysis; however, such analyses lack power to discover the mechanisms of the diseases. Methods: We develop novel statistical methods to shift the current paradigm of genetic analysis from association analysis to deep causal inference for uncovering the shared mechanisms between AD and T2DM, and develop pipelines to infer multilevel omics causal networks which lead to shifting the current paradigm of genetic analysis from genetic analysis alone to integrated causal genomic, epigenomic, transcriptional and phenotypic data analysis. To discover common causal paths from genetic variants to AD and T2DM, we also develop algorithms that can automatically search the causal paths from genetic variants to diseases and Results: The proposed methods and algorithms are applied to ROSMAP dataset with 432 individuals who simultaneously had genotype, RNA-seq, DNA methylation and some phenotypes. We construct multi-omics causal networks and identify 13 shared causal genes, 16 shared causal pathways between AD and T2DM, and 754 gene expression and 101 gene methylation nodes that were connected to both AD and T2DM in multi-omics causal networks. Conclusions: The results of application of the proposed pipelines for identifying causal paths to real data analysis of AD and T2DM provided strong evidence to support the link between AD and T2DM and unraveled causal mechanism to explain this link.

研究の動機と目的

• 従来の関連解析に依存する遺伝的解析の限界を克服し、疾患の発症メカニズムを解明すること。
• 統計的相関関係をはるかに超えて、アルツハイマー病（AD）と2型糖尿病（T2DM）の間で共有される因果経路を特定すること。
• ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、臨床的表型データを統合し、因果ネットワーク推論を可能にするパイプラインを開発すること。
• 遺伝子変異から複雑な疾患に至る因果経路を自動的に同定すること。
• ADとT2DMを結ぶ生物学的メカニズムをシステムレベルで理解すること。

提案手法

• 多オミクスデータにおける関連分析から深層因果推論へ移行するための新しい統計的手法を開発した。
• ROS-MAPコhortの遺伝子型、RNA-seq、DNAメチル化、臨床的表型データを用いて、多オミクス因果ネットワークを構築した。
• 遺伝子変異からADおよびT2DMに至る因果経路を自動的に探索するためのアルゴリズムを設計した。
• ゲノム、エピゲノム、転写、臨床的表型の複数の生物学的スケールのデータを統合した。
• 因果推論技術を用いて、両疾患に関連するノード（遺伝子、メチル化部位）および経路を同定した。
• 432名の個体を含む包括的なデータセットを用いて、結果の妥当性を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 アルツハイマー病と2型糖尿病の間で共有される因果生物学的経路は何か？
• RQ2 ADおよびT2DMの発症において、共通の因果ノードとして機能する遺伝子およびエピゲノム調節因子は何か？
• RQ3 多オミクスデータをどのように統合すれば、単なる相関関係ではなく因果ネットワークを推論できるか？
• RQ4 自動化されたアルゴリズムは、ADやT2DMのような複雑な疾患に至る因果経路を同定できるか？
• RQ5 ADとT2DMの間で、ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトームレベルでどの程度の分子的収束が見られるか？

主な発見

• 本研究では、遺伝子変異がADおよびT2DMの両方に影響を与える13個の共有因果遺伝子が同定された。
• 16個の共有因果経路が同定され、両疾患に共通する生物学的メカニズムが示された。
• 多オミクス因果ネットワークにおいて、ADおよびT2DMの両方に関連する754個の発現差別的遺伝子が同定された。
• 両疾患に関連するノードとして101の遺伝子メチル化部位が同定され、エピジェネティクス的寄与が示唆された。
• 因果推論パイプラインは、単なる統計的相関関係をはるかに超えた、システムレベルの分子的つながりを明らかにした。
• 統合的多オミクスデータの裏付けにより、ADとT2DMの間には共通の生物学的病因があるという強い証拠が得られた。