[論文レビュー] SIM-CE: An Advanced Simulink Platform for Studying the Brain of Caenorhabditis elegans

Ramin Hasani, Victoria Beneder+3 more|arXiv (Cornell University)|Mar 18, 2017

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms参考文献 10被引用数 10

ひとこと要約

SIM-CE は、神経細胞およびシナプスの詳細な生物理的ダイナミクス（イオンチャネルおよび細胞内カルシウムを含む）を組み込んだ、マルチスケールの C. elegans 神経系をモデル化する使いやすい Simulink ベースのプラットフォームです。タップ反応反射のような神経回路のシミュレーションが可能で、機械的刺激に対する応答として、命令ニューロンの活性化およびカルシウムダイナミクスを正確に再現します。

ABSTRACT

We introduce SIM-CE, an advanced, user-friendly modeling and simulation environment in Simulink for performing multi-scale behavioral analysis of the nervous system of Caenorhabditis elegans (C. elegans). SIM-CE contains an implementation of the mathematical models of C. elegans's neurons and synapses, in Simulink, which can be easily extended and particularized by the user. The Simulink model is able to capture both complex dynamics of ion channels and additional biophysical detail such as intracellular calcium concentration. We demonstrate the performance of SIM-CE by carrying out neuronal, synaptic and neural-circuit-level behavioral simulations. Such environment enables the user to capture unknown properties of the neural circuits, test hypotheses and determine the origin of many behavioral plasticities exhibited by the worm.

研究の動機と目的

• 神経細胞、シナプス、回路レベルでの C. elegans 神経系を包括的かつ使いやすいシミュレーション環境として開発すること。
• イオンチャネル、カルシウムダイナミクス、シナプス伝達の詳細な生物理的モデルをモジュラーな Simulink フレームワークに統合すること。
• 未知の神経回路特性（シナプス極性や行動の可塑性など）の仮説検証および予測を可能にする。
• C. elegans の接続プロファイル全体を含む大規模神経ネットワークのシミュレーションを可能にするスケーラブルなプラットフォームを提供すること。
• 決定論的および確率的モデルを組み合わせることで、マルチスケールの行動解析を支援すること。

提案手法

• 膜電位およびイオンチャネルダイナミクスを記述する常微分方程式（ODE）を用いた、単 compartment ニューロンモデルの実装。
• ゲーティング変数および電導方程式を用いて、電圧依存性およびカルシウム活性化性イオンチャネル（例：Ca2+、K+、SK、漏れ）のモデル化。
• カルシウムバッファーおよびポンプ機構を用いて細胞内カルシウムダイナミクスを組み込み、Ca2+ 濃度変化をシミュレート。
• 反応速度定数（kf、kb）および電圧依存性結合を用いた、化学シナプスおよび電気的シナプスの設計。
• Simulink 内で MATLAB の ode45 ソルバを用いて、膜電位およびイオンチャネル状態を記述する ODE を数値的に解く。
• 既知の接続プロファイルのデータに基づいて、事前および事後のニューロンを定義されたシナプス重みおよび極性で接続することで神経回路を構築。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 モジュラーな Simulink ベースのプラットフォームは、生物理的忠実性を保ちながら、C. elegans のマルチスケール神経ダイナミクスをどのようにシミュレートできるか？
• RQ2 機械的刺激下で、プラットフォームは既知の行動反応（例：タップ反応反射）を正確に再現できるか？
• RQ3 細胞内カルシウムダイナミクスおよびシナプス極性は、TW 回路における命令ニューロンの活性化にどのように寄与するか？
• RQ4 プラットフォームは、未知の回路特性（シナプス接続性や学習メカニズムなど）をどの程度予測できるか？
• RQ5 プラットフォームは、C. elegans の神経系全体を含む大規模神経ネットワークのシミュレーションにどの程度スケーラブルか？

主な発見

• SIM-CE は、タップ反応神経回路の挙動を正確に再現しており、前方刺激が AVA（後退命令ニューロン）を活性化し、AVB（前進命令ニューロン）を抑制することを示している。
• AVA および AVB 命令ニューロンの膜電位ダイナミクスを正確に捉えており、AVM 刺激時に AVA が著しく去分極することを示している。
• 刺激中、AVA の細胞内カルシウム濃度が顕著に上昇し、活性化と相関している一方、AVB は不活性のままである。
• プラットフォームは決定論的および確率的両方のシミュレーションをサポートしており、神経応答のばらつきの調査が可能である。
• 反応速度定数（kf、kb）を用いたギャップジャンクションおよび化学シナプスの実装により、現実的な電気的および化学的シナプス伝達が可能である。
• モジュラー設計により、遺伝子変更、学習、可塑性メカニズムの研究が容易にできるパラメータチューニングや拡張が可能である。