[論文レビュー] Stochastic differential equation mixed effects models for tumor growth and response to treatment

Umberto Picchini, Julie Lyng Forman|arXiv (Cornell University)|Jul 9, 2016

Mathematical Biology Tumor Growth被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、マウスにおける腫瘍成長および治療反応を捉えるために、死滅した腫瘍細胞と生存した腫瘍細胞の2つのコンpartmentsを用いた確率的微分方程式混合効果モデル（SDEMEM）を提案する。正確かつ近似されたベイズ推論を適用し、SDEMEMに合成尤度の新規応用を含む。2つの治療群と対照群において、腫瘍再増殖を遅らせる最も効果的な治療法を成功裏に同定した。

ABSTRACT

This paper aim at modeling the growth dynamics underlying the repeated measurements of tumor volumes in mice obtained from a tumor xenography study. We consider a two compartments representation corresponding to the fractions of tumor cells that have been killed by the treatment and survived it, respectively. Growth and elimination dynamics are modeled with stochastic differential equations. This results in a new biologically plausible stochastic differential equation mixed effects model (SDEMEM) for response to treatment and regrowth. Inference for SDEMEMs is notoriously challenging due to the intractable likelihood function. Methods for exact and approximate Bayesian inference for the model parameters are discussed. As a case study we consider experimental data from two treatment groups and one control, each consisting of 7-8 mice. We were able to estimate the model parameters, using both an exact Bayesian method (pseudo marginal approach, using sequential Monte Carlo) and an approximate method using the synthetic likelihoods approach. We believe this is the first application of synthetic likelihoods to SDEMEMs. Consistently for both methods, our model is able to identify a specific treatment to be the most effective in delaying tumor growth.

研究の動機と目的

• 確率的微分方程式（SDE）を用いて、治療下における腫瘍成長ダイナミクスの生物学的に妥当なモデルを開発すること。
• SDEMEMにおける尤度の計算が困難であるという課題に対処するため、正確および近似されたベイズ推論手法を適用すること。
• 繰り返し腫瘍体積測定が得られる臨床前xenograft研究において、信頼性の高いパラメータ推定を可能にすること。
• 腫瘍再増殖の遅延度を評価し、どの介入が最も効果的に腫瘍再増殖を遅らせるかを特定すること。
• 合成尤度をSDEMEMに応用するという、新規な方法論的貢献を実施すること。

提案手法

• 治療中における死滅および生存腫瘍細胞割合を表す2コンpartmentsのSDEモデルを構築する。
• 生物学的に解釈可能なパラメータを有する確率的微分方程式を用いて、腫瘍成長および細胞除去のダイナミクスをモデル化する。
• 正確な尤度なし推論を実現するため、逐次モンテカルロ（SMC）を用いた擬似周辺尤度ベイズアプローチを適用する。
• 計算を高速化するために、近似推論手法として合成尤度法を採用する。
• 2つの治療群および1つの対照群で、1群あたり7〜8匹のマウスから得られた繰り返し腫瘍体積測定値を用いて、モデルのパラメータを推定する。
• SDEMEMと混合効果を組み合わせ、腫瘍反応における個体差を考慮する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 臨床前xenograft研究において、確率的微分方程式混合効果モデルが腫瘍成長および治療反応を正確に表現できるか？
• RQ2 尤度が計算不能なSDEMEMにおいて、正確および近似されたベイズ推論手法（特に合成尤度）は、パラメータ推定にどの程度有効か？
• RQ3 モデルのパラメータ推定から、どの治療条件が腫瘍再増殖を最も効果的に遅らせるか？
• RQ4 繰り返し腫瘍体積測定値を用いて、モデルは治療効果と対照群のダイナミクスを区別できるか？
• RQ5 本研究で示されたように、複雑なSDEMEMにおいて合成尤度法は実用的で信頼性がある推論手法とみなせるか？

主な発見

• SDEMEMは、治療群および対照群の両方において、腫瘍成長および治療誘発性細胞死のダイナミクスをうまく捉えている。
• 正確な（SMCを用いた擬似周辺尤度）および近似された（合成尤度）ベイズ推論手法の両方が、一貫したパラメータ推定値を提供した。
• 本モデルは、両方の推論手法で一貫した結果を得ており、特定の治療が腫瘍再増殖を最も効果的に遅らせるという結論に至った。
• 本研究は、合成尤度をSDEMEMに応用した初の試みであり、この文脈における実用性と頑健性を示した。
• 死滅および生存腫瘍細胞を反映する2コンpartments構造のおかげで、モデルの生物学的妥当性が向上している。