[論文レビュー] Stochastic Hybrid Models of Gene Regulatory Networks

Pavel Kurasov, Alexander Lück+2 more|arXiv (Cornell University)|Mar 29, 2018

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、タンパク質の数を連続的かつ決定論的に扱うことで、遺伝子調節ネットワークのための確率的ハイブリッドモデルを提案する。これにより、各状態ごとに常微分方程式（ODE）を解く必要から、各システムモードごとに1つの偏微分方程式（PDE）を解くものに計算負荷を低減する。この手法は、分子数が多い場合に高い精度を達成し、自己調節遺伝子に対して解析的定常状態解を提供する。

ABSTRACT

A widely used approach to describe the dynamics of gene regulatory networks is based on the chemical master equation, which considers probability distributions over all possible combinations of molecular counts. The analysis of such models is extremely challenging due to their large discrete state space. We therefore propose a hybrid approximation approach based on a system of partial differential equations, where we assume a continuous-deterministic evolution for the protein counts. We discuss efficient analysis methods for both modeling approaches and compare their performance. We show that the hybrid approach yields accurate results for sufficiently large molecule counts, while reducing the computational effort from one ordinary differential equation for each state to one partial differential equation for each mode of the system. Furthermore, we give an analytical steady-state solution of the hybrid model for the case of a self-regulatory gene.

研究の動機と目的

• 遺伝子調節ネットワークにおける化学的マスター方程式の計算的に扱いにくさ（巨大な離散的状態空間によるもの）に対処すること。
• mRNA については確率論的（離散的）に扱い、タンパク質の数については決定論的に扱う、より効率的なモデリング手法の開発。
• シミュレーションに必要な方程式の数を、状態ごとの1つのODEから、モードごとの1つのPDEに削減し、スケーラビリティを向上させること。
• ハイブリッドモデルフレームワーク下で、自己調節遺伝子の解析的定常状態解を導出および検証すること。

提案手法

• mRNA のダイナミクスを確率論的に（離散的）に記述し、タンパク質のダイナミクスを連続的かつ決定論的にモデル化するハイブリッドモデルを構築する。
• mRNA とタンパク質レベルの同時確率密度の時間発展を記述する偏微分方程式（PDE）系を導出する。
• 分子数が大きいという仮定の下で、Fokker-Planck近似を用いて、化学的マスター方程式からPDE系を導出する。
• 漸近解析を適用して、フィードバックを伴う自己調節遺伝子の解析的定常状態解を取得する。
• 数値シミュレーションを用いて、ハイブリッドモデルの性能と正確さを、完全な化学的マスター方程式と比較する。
• 大規模なタンパク質数におけるマスター方程式の結果への収束を示すことで、モデルの妥当性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 分子数が多い遺伝子調節ネットワークに対して、ハイブリッドPDEベースのモデルは、完全な化学的マスター方程式を正確に近似できるか？
• RQ2 ハイブリッドモデルの計算複雑性は、化学的マスター方程式からの完全なODEベースのアプローチと比べてどのように異なるか？
• RQ3 自己調節遺伝子の場合、ハイブリッドモデルの解析的定常状態挙動は何か？
• RQ4 ハイブリッドモデルは、正確な確率的モデルと比較して、どのような条件下で十分な精度を維持するか？

主な発見

• ハイブリッドモデルは、状態ごとの1つのODEをモードごとの1つのPDEに置き換えることで、計算コストを顕著に低減する。
• 分子数が十分に大きい場合には、タンパク質レベルの連続的近似が有効であるため、高い精度が達成される。
• 自己調節遺伝子のケースに対して、解析的定常状態解が導出され、タンパク質分布の閉形式表現が得られる。
• 数値比較により、分子数が多い条件では、ハイブリッドモデルの結果が完全な化学的マスター方程式の結果と密接に一致することが示された。
• PDEベースのアプローチにより、従来のODEやマスター方程式手法では取り扱いにくい複雑な調節ネットワークの効率的解析が可能になった。