[論文レビュー] The Discovery of Mutated Driver Pathways in Cancer: Models and Algorithms

Junhua Zhang, Zhang, Shihua|arXiv (Cornell University)|Apr 5, 2016

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 46被引用数 7

ひとこと要約

この論文は、がんにおける変異駆動経路の同定に向けた計算モデルおよびアルゴリズムをレビューし、特に1人の患者においては経路内の1つの遺伝子しか変異しないという「相互排他性」——生物学的制約としてのキーポイント——に焦点を当てる。変異データと経路ネットワークを統合する手法を統合的に提示し、生物学的に整合性のある繰り返し変異を示す経路を同定することで、がんゲノム研究における機能的ドライバーの同定を向上させる。

ABSTRACT

The pathogenesis of cancer in human is still poorly understood. With the rapid development of high-throughput sequencing technologies, huge volumes of cancer genomics data have been generated. Deciphering those data poses great opportunities and challenges to computational biologists. One of such key challenges is to distinguish driver mutations, genes as well as pathways from passenger ones. Mutual exclusivity of gene mutations (each patient has no more than one mutation in the gene set) has been observed in various cancer types and thus has been used as an important property of a driver gene set or pathway. In this article, we aim to review the recent development of computational models and algorithms for discovering driver pathways or modules in cancer with the focus on mutual exclusivity-based ones.

研究の動機と目的

• 高スループットのがんゲノム解析データにおけるドライバー変異とパスenger変異を区別する課題に対処すること。
• 遺伝子変異における相互排他性という生物学的原則を活用して、がんにおいて繰り返し変異を示す経路を同定すること。
• 変異パターン、ネットワーキングバイオロジー、マルチオミクス統合を用いてドライバー経路を同定する計算モデルをレビューおよび比較すること。
• がん経路の複雑で相互に接続された性質に起因する、経路同定手法のベンチマーク手法における制限を強調すること。
• より正確で生物学的に意味のあるドライバー経路同定ツールの開発を促進するための、改善された評価フレームワークの提言。

提案手法

• 機能的再冗長性や経路の一貫性を反映するため、1人の患者においては経路内の1つの遺伝子しか変異しないという、相互排他性を主要な制約条件として採用する。
• p値や尤度比を用いて有意性を評価することで、腫瘍サンプル全体における遺伝子群の有意な相互排他性を検出する統計モデルを適用する。
• 遺伝子相互作用ネットワークと既知の経路データベース（例：KEGG、Reactome）を統合し、分析用の候補経路モジュールを定義する。
• 頻度ベースの手法（例：MutSigCV、MuSiC）を用いて、変異タイプ、配列コンテキスト、遺伝子固有の特徴を調整した背景変異率を推定する。
• GAMToC や CoMDP といったネットワークベースのアプローチを用い、変異の排他性、共発生、および「排他的または」パターンを含む複雑な関係をモデル化する。
• PARADIGM、CONEXIC、DriverNet といった統合フレームワークを用いて、遺伝子発現、メチル化、コピー数などマルチオミクスデータを統合し、ドライバー経路推定を向上させる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子変異における相互排他性は、がんゲノムにおいて生物学的に関連性のあるドライバー経路を同定するためにどのように活用できるか？
• RQ2 背景変異率とゲノムのヘテロジニアシティを考慮に入れながら、繰り返し変異を示す経路を最も効果的に検出する計算モデルは何か？
• RQ3 共発生、排他性、または混合変異パターンを考慮した場合、さまざまなアルゴリズムはドライバー経路の同定においてどのように比較できるか？
• RQ4 現在のベンチマーク戦略には、がん経路の相互に接続されており、境界のない性質に起因する制限があるか？
• RQ5 マルチオミクスデータは、生物学的関連性と同定精度を向上させるために、どのように経路発見に統合できるか？

主な発見

• 相互排他性は、がんゲノムにおける機能的ドライバー経路とランダムなパスenger変異を区別する強固な生物学的シグナルである。
• MutSigCV や MuSiC といった手法は、変異タイプ、機能的影響、サンプル固有の変異率を組み込むことで、ドライバー遺伝子の同定を向上させる。
• 単一遺伝子の検定よりも、経路レベルの解析が、特に p53、Rb、PI(3)K のような経路において、がん形成の協同的性質を捉えることができ、優れた性能を示す。
• PARADIGM、CONEXIC、DriverNet といった統合モデルは、ゲノム異常と破壊された転写プログラムおよび経路活性を効果的に結びつけることに成功している。
• 進展は見られるものの、生物学的経路の相互接続性と非境界性の性質に起因し、ドライバー経路同定手法の標準化されたベンチマークは存在しない。
• GAMToC や CoMDP といった新興手法は、排他性、共発生、ハイブリッド関係を含む複雑な変異パターンを検出でき、経路解像度を向上させている。