[論文レビュー] The human genome and drug discovery after a decade. Roads (still) not taken

Ruth Isserlin, Gary D. Bader+4 more|arXiv (Cornell University)|Feb 2, 2011

RNA and protein synthesis mechanisms参考文献 20被引用数 241

ひとこと要約

この論文は、ヒトゲノムプロジェクトの完了から10年が経った現在において、ヒトプロテオームの未利用状態が、薬剤発見分野で顕著であることを分析している。文献計測的分析を通じて、ゲノム研究の進展によって特定された機能的関連性を持つ「ダークマター」領域が広く存在するにもかかわらず、大多数の研究が2000年以前に同定されたタンパク質に集中していることが明らかになった。これは、バイオメディカル研究における包括的でないシステム的障壁が、新規のゲノム由来のドラッグターゲットの探索を妨げていることを示している。

ABSTRACT

The draft sequence of the human genome became available almost a decade ago but the encoded proteome is not being explored to its fullest. Our bibliometric analysis of several large protein families, including those known to be "druggable", reveals that, even today, most papers focus on proteins that were known prior to 2000. It is evident that one or more aspects of the biomedical research system severely limits the exploration of the proteins in the 'dark matter' of the proteome, despite unbiased genetic approaches that have pointed to their functional relevance. It is perhaps not surprising that relatively few genome-derived targets have led to approved drugs.

研究の動機と目的

• ヒトプロテオーム、特に2000年以降に同定されたタンパク質が、薬剤発見研究においてどの程度調査されているかを評価すること。
• 新しく同定されたゲノム由来タンパク質の探索を制限するバイオメディカル研究システム内に存在するシステム的障壁を同定すること。
• ヒトゲノムの下書きが公開されて以来、「ドラッグ可能なプロテオーム」が有意に拡大したかどうかを評価すること。
• ゲノムの発見とそれらの翻訳が、薬剤開発プロセスにどの程度整合しているかを浮き彫りにすること。

提案手法

• 『ドラッグ可能な』とされるタンパク質を含む大規模タンパク質スーパーファミリーにおける文献計測的分析を実施した。
• 研究対象タンパク質の研究時期分布を特定するため、学術論文における出版動向を追跡した。
• 2000年以前に知られていたタンパク質と2000年以降に同定されたタンパク質を比較し、研究バイアスの有無を評価した。
• 引用数および出版データを用いて、2000年以前のタンパク質と2000年以降のタンパク質に割り当てられる研究の割合を定量した。
• 未だ無視されがちだったタンパク質に機能的関連性があることが示された、偏りのない遺伝的アプローチの影響を評価した。
• ゲノム由来ターゲットから得られた薬剤開発の速度と、全プロテオームの潜在的可能性を比較した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ヒトプロテオーム、特に2000年以降に同定されたタンパク質が、薬剤発見の文脈でどの程度調査されているのか。
• RQ2 ゲノム研究の進展にもかかわらず、なぜゲノム由来ターゲットから承認を受けた薬剤がそれほど多くないのか。
• RQ3 バイオメディカル研究におけるシステム的要因として、プロテオームの「ダークマター」の探索を制限している要因は何か。
• RQ4 出版動向は、2000年以前のタンパク質と2000年以降のタンパク質のターゲットに対する優先順位をどのように反映しているか。
• RQ5 現在の薬剤発見パイプラインは、ヒトゲノムから新たに同定された機能的関連性のあるタンパク質を十分に活用しているか。

主な発見

• 文献計測的分析により、ヒトゲノム配列の利用から10年以上が経過した現在でも、研究の大部分が2000年以前に同定されたタンパク質に集中していることが明らかになった。
• 2000年以降に同定されたタンパク質—プロテオームの「ダークマター」に属するもの—は、科学文献において依然として著しく未調査のままである。
• 偏りのない遺伝的アプローチによって、こうした新規に同定されたタンパク質に機能的関連性があることが示されたにもかかわらず、それらは薬剤発見の対象とされにくい。
• ゲノムで同定されたターゲットから承認を受けた薬剤の数は依然として少なく、ゲノム研究と治療的開発の間には深刻なギャップがあることが示された。
• バイオメディカル研究エコシステム内に存在するシステム的制限が、ヒトプロテオームの全潜在的可能性を活用するのを妨げる主な障壁であると同定された。
• 本研究は、とりわけ2000年以降に同定されたプロテオーム由来の新規薬剤発見への道筋が、依然としてほとんど踏まれていないと結論づけた。