[論文レビュー] The Linear-Noise Approximation and moment-closure approximations for stochastic chemical kinetics

Abhyudai Singh, Ramon Grima|arXiv (Cornell University)|Nov 20, 2017

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 5被引用数 4

ひとこと要約

この論文は、確率的化学動態を分析するための計算的に効率的な代替手法として、線形ノイズ近似（LNA）およびモーメント閉じ込め技法をレビューしている。化学マスター方程式からモーメントの閉形式の常微分方程式を導出することで、これらの手法は、非線形の感受性を持つ低分子数系において特に有効な、高速で体系的なノイズ解析を可能にする。

ABSTRACT

This is a short review of two common approximations in stochastic chemical and biochemical kinetics. It will appear as Chapter 6 in the book "Quantitative Biology: Theory, Computational Methods and Examples of Models" edited by Brian Munsky, Lev Tsimring and Bill Hlavacek (to be published in late 2017/2018 by MIT Press). All chapter references in this article refer to chapters in the aforementioned book.

研究の動機と目的

• 確率的化学動態における線形ノイズ近似（LNA）およびモーメント閉じ込め近似の包括的レビューを提供すること。
• これらの手法が、広範なモンテカルロシミュレーションを要せず、化学マスター方程式（CME）から近似モーメントダイナミクスを導出する方法を示すこと。
• 特に低分子数領域における、LNAおよびモーメント閉じ込め手法の正確性と計算効率を比較すること。
• 解析的および数値的解法を用いて、遺伝子発現および酵素動力学モデルへのこれらの手法の応用を提示すること。
• SBMLまたは反応ネットワーク記述からモーメント計算を自動化するための利用可能なソフトウェアツールを強調すること。

提案手法

• システムサイズ展開を用いて、化学マスター方程式（CME）からモーメント方程式を導出し、平均および分散の微分方程式を導出する。
• 線形ノイズ近似（LNA）を適用し、決定論的平均の周囲でCMEを線形化することで、ゆらぎのガウス近似を得る。
• 二階モーメント近似などのモーメント閉じ込めスキームを用い、高階モーメント（例：三階累積量）を低階モーメントの関数として近似することで、モーメント方程式の階層を閉じる。
• システムサイズ展開を用いて、LNAの高階補正項を導出し、誤差推定および精度向上を可能にする。
• MATLAB や Mathematica などの標準的な計算環境で、得られたモーメントのODEを数値的に解く。
• Moca、Copasi、iNA、Cerena などのソフトウェアパッケージを用い、SBML形式の反応ネットワークからモーメント計算を自動化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 CMEが解けない場合、LNAおよびモーメント閉じ込め手法は、生化学的反応ネットワークの統計的モーメントをどのように近似するか？
• RQ2 分子数が減少するに従って、LNAおよびモーメント閉じ込め近似の正確性は、正確な確率的シミュレーションと比較してどの程度か？
• RQ3 LNAおよびモーメント閉じ込め手法は、反応速度モンテカルロシミュレーションと比較して、計算効率をどのように向上させるか？
• RQ4 システムサイズ展開における高階項は、LNAをどのように精緻化し、その誤差をどのように定量化するか？
• RQ5 自動再圧力フィードバックループの例で示されるように、明示的な解法なしにモーメント方程式を直接解析することはどの程度可能か？

主な発見

• LNAおよびモーメント閉じ込め手法は、CMEの代わりにモーメントのODEを解くことで、モンテカルロシミュレーションの計算的に取り扱いやすい代替手段を提供する。
• 線形感受性に対しては、LNAおよびモーメント閉じ込め両者とも、CMEと等価な正確なモーメントを提供するが、非線形系では分子数が減少するにつれて精度が低下する近似を提供する。
• 三階累積量をゼロと仮定する二階モーメント近似は、バースト性を持つ遺伝子発現モデルの例で示されるように、一部の非線形系においてLNAよりも高い精度を達成できる。
• LNAはシステムサイズ展開の一次項であり、高階項を用いることでその誤差を推定・補正でき、Grima (2010) および Ramaswamy et al. (2012) の例で示されたように、精度を向上させることができる。
• 自動再圧力フィードバックループでは、平均たんぱく質分子数は $ k_0/k_1 $ で上界に抑えられ、非結合遺伝子とタンパク質の共分散は $ -k_0/k_1 $ から $ k_3/k_2 $ の間にある。また、タンパク質の分散は $ (k_0 + k_1)k_3 / (k_1 k_2) $ で上界に抑えられ、これらはすべてモーメント方程式から直接導出されたものである。
• Moca、Copasi、iNA、Cerena などのソフトウェアツールは、SBML入力からモーメント方程式の生成と解法を自動化でき、大規模なパrameter空間探索を容易にする。