[論文レビュー] The Role of Occlusion: Potential Extension of the ICH E9 (R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis for Time-to-Event Oncology Studies

Jonathan Siegel, Hans‐Jochen Weber+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 4, 2022

Statistical Methods in Clinical Trials被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、がん治験における複雑な生存時間アウトカムをより適切に扱うために、ICH E9 (R1) 評価フレームワークを拡張するものであり、『遮断』（occlusion）という、中間的または最終的イベントよりも広範な概念を導入している。遮断は、追跡の終了やデータ収集の喪失を引き起こすあらゆる出来事として形式化され、失敗追跡、プロトコルの逸脱、または矛盾する評価フレームワーク要件といった問題を体系的にモデル化する手法を提供する。これにより、臨床治験における感受性分析と規制適合性の両面で実用的な戦略と具体例が得られる。

ABSTRACT

The ICH E9 (R1) Estimands Guidance1 terminology does not completely address the conceptual needs of time-to-event estimands in the complex oncology context. We previously described how censoring and censoring mechanisms for time-to-event endpoints can be embedded into the ICH E9 (R1) Estimands Guidance terminology. This second paper by the Pharmaceutical Industry Working Group on Estimands in Oncology Censoring Mechanisms Subteam discusses special issues in the oncology clinical context that may require different approaches than some other therapeutic areas as well as an extensions of the ICH E9 (R1) guidance. The concept of censoring is discussed in the broader context of occluding events, with occlusion representing any loss to further follow-up and/or removal of further collected data from analysis. Occlusion constitutes a broader concept than the estimand guidance's intercurrent event and terminal event terminology and is appropriate to describe and handle situations like withdrawal from assessments or situations where the requirements of different estimands conflict. We characterize, provide additional details, practical implications, and examples on the application of each estimands strategy for handling occluding events.

研究の動機と目的

• がん治験における生存時間アウトカムに適用された際のICH E9 (R1) 評価ガイドラインの限界を是正すること。
• 追跡の終了やデータ収集の喪失を引き起こす出来事として、『遮断』を統合的かつ包括的な概念として導入すること。
• 異なる被検体の遮断要因が重複する場合に生じる、評価フレームワークの矛盾する要件を処理する実用的戦略を提供すること。
• 遮断出来事の体系的分類と管理を通じて、がん治験デザインにおける感受性分析の質を向上させること。
• 複雑な臨床状況下での生存時間アウトカムの解釈において、規制機関との整合性と明確性を高めること。

提案手法

• 追跡の終了や分析からデータが除外されるあらゆる出来事の総称として『遮断』を導入する。
• 遮断が従来の『中間的イベント』や『最終的イベント』と異なり、データの可用性と分析範囲の観点からその役割を強調する。
• 追跡への影響とデータ整合性への影響に基づいて、遮断出来事の分類体系を提案する。
• 治療中止、評価からの離脱、プロトコル逸脱を含む、実世界のがん治験シナリオに遮断フレームワークを適用する。
• 特に生存時間アウトカムに焦点を当てた既存のICH E9 (R1) 評価フレームワークに遮断を統合する。
• 具体的な例を用いて、遮断下での評価フレームワーク選定と根拠付けのための体系的ガイダンスを提供する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ICH E9 (R1) 評価フレームワークは、がん治験における生存時間アウトカムの複雑さをより的確に扱うために、どのように拡張可能か？
• RQ2 従来の『中間的イベント』や『最終的イベント』の概念は、現実のがん治験におけるデータ損失の歪みをどのように不十分に捉えているか？
• RQ3 『遮断』という概念は、どのように形式的に定義され、評価フレームワーク選定の一貫性と透明性を向上させるために応用可能か？
• RQ4 複数の遮断出来事が同時に発生する場合に、矛盾する評価フレームワーク要件を管理するための実用的戦略は何か？
• RQ5 遮断に基づく手法は、がん治験における感受性分析と規制意思決定をどのように強化できるか？

主な発見

• 遮断という概念は、中間的または最終的イベントよりも、のがん治験におけるデータ損失や追跡の中断をより包括的かつ柔軟に記述するフレームワークを提供する。
• 遮断は、評価からの離脱、治療中止、プロトコル逸脱など、データの可用性に影響を与える多様な臨床状況を効果的に捉えることができる。
• 本論文は、遮断を形式化することで、異なる種類のデータ損失を明確に区別できることを示しており、評価フレームワーク選定と分析における透明性が向上することを裏付けている。
• 遮断を形式化することで、生存時間のがん治験において複数の評価フレームワーク戦略を用いた感受性分析が、より一貫性があり説得力のあるものとなる。
• 本フレームワークは、臨床的または運用上の現実の矛盾がある中でも、統計家と規制当局が評価フレームワークの定義を一致させるための実用的で実行可能なガイダンスを提供する。
• 遮断の応用は、複雑ながん治験デザインにおける生存時間アウトカムの解釈可能性と規制的頑健性を高めている。