[論文レビュー] The Safe Logrank Test: Error Control under Continuous Monitoring with Unlimited Horizon

J.A. teSchure, Marcela Pérez+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 25, 2021

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 33被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、比例ハザード下での逐次的仮説検定を可能にする「安全なログランク検定」を提案する。この手法はE変数と非負マルティンゲールに基づくもので、事前に最大標本サイズを指定しなくても、任意の停止や継続に対して第1種の誤りを厳密に制御する。これにより、いつでも有効な推論、信頼区間系列、累積的メタアナリシスが可能となり、任意の継続によりパワーは100％に近づく。性能はO'Brien-Flemingのアルファ・スペンディング関数と同等である。

ABSTRACT

We introduce the safe logrank test, a version of the logrank test that provides type-I error guarantees under optional stopping and optional continuation. The test is sequential without the need to specify a maximum sample size or stopping rule and allows for cumulative meta-analysis with Type-I error control. The method can be extended to define anytime-valid confidence intervals. All these properties are a virtue of the recently developed martingale tests based on E-variables, of which the safe logrank test is an instance. We demonstrate the validity of the underlying nonnegative martingale in a semiparametric setting of proportional hazards and show how to extend it to ties, Cox' regression and confidence sequences. Using a Gaussian approximation on the logrank statistic, we show that the safe logrank test (which itself is always exact) has a similar rejection region to O'Brien-Fleming alpha-spending but with the potential to achieve 100% power by optional continuation. Although our approach to study design requires a larger sample size, the expected sample size is competitive by optional stopping.

研究の動機と目的

• 逐次的臨床試験において、停止や継続を適応的に決定する場合に、ログランク検定が第1種の誤りを制御できないという問題を解決すること。
• 固定された標本サイズや停止ルールを必要とせず、強い誤り制御を維持する手法を開発すること。
• 半パラメトリックな比例ハザード下で、累積的メタアナリシスおよびいつでも有効な信頼区間をサポートするようにログランク検定を拡張すること。
• 縛り付き時間やコックス回帰を含む一般設定下でも、この手法が正確かつ有効に保たれることを保証すること。
• 任意の継続により高い統計的パワーを達成しつつ、期待される標本サイズが従来手法と競合することを示すこと。

提案手法

• 比例ハザード下でのログランク統計量から導出されるE変数を用いて、非負マルティンゲールを構築する。
• E変数を用いた逐次的分析の理論を活用し、停止時刻や継続時刻がいつでも第1種の誤りを制御することを保証する。
• マルティンゲール構築におけるスコア統計量と分散推定量を適応させることで、縛り付き時間の処理を可能にする。
• 部分尤度スコアに同じE変数フレームワークを適用することで、コックス回帰モデルへ一般化する。
• 同じ基本となるマルティンゲールを用いて、いつでも有効な信頼区間系列を構築し、すべての停止時刻でカバレッジを保証する。
• ログランク統計量のガウス近似を用いて、棄却域がO'Brien-Flemingのアルファ・スペンディング関数と類似した形状をとることを示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 最大標本サイズを事前に指定せず、任意の停止や継続に対して有効なログランク検定を構築できるか？
• RQ2 半パラメトリックな比例ハザード下で、時系列データの逐次的分析において第1種の誤り制御をどのように維持できるか？
• RQ3 正確な誤り制御を保ちながら、累積的メタアナリシスおよびいつでも有効な信頼区間をサポートできるか？
• RQ4 安全なログランク検定と古典的なアルファ・スペンディング関数（例：O'Brien-Fleming）との関係は何か？
• RQ5 任意の停止を許容する場合、安全なログランク検定の期待される標本サイズは、従来の設計と比べてどの程度か？

主な発見

• 安全なログランク検定は、無制限のモニタリング期間を想定しても、任意の停止・継続ルールに対して正確な第1種の誤り制御を維持する。
• 誤り制御を損なわず、累積的メタアナリシスおよびいつでも有効な信頼区間系列をサポートする。
• 安全なログランク検定の棄却域は、O'Brien-Flemingのアルファ・スペンディング関数の形状に類似しており、強力な頻度的性質を有する。
• 任意の継続により、対立仮説下でパワーを100％に限りなく近づけることができる。
• 初期標本サイズが大きくなるが、任意の停止下での期待される標本サイズは、従来手法と競争力を持つ。
• マルティンゲールに基づくE変数を用いることで、縛り付き時間、コックス回帰、一般の半パラメトリック設定へも拡張可能である。