[論文レビュー] Towards Interpreting Zoonotic Potential of Betacoronavirus Sequences With Attention

Kahini Wadhawan, Payel Das+5 more|arXiv (Cornell University)|Aug 18, 2021

Machine Learning in Bioinformatics参考文献 30被引用数 6

ひとこと要約

本研究では、ベータコロナウイルスのRdRp配列におけるズーンオティック感染可能性を予測するためのアテンション強化LSTMモデルを開発した。94％の精度を達成した。アテンションマップを配列および3次元構造レベルで分析することで、ウイルスタンパク質相互作用に関連する重要なアミノ酸領域を同定し、ズーンオティック伝播メカニズムに関する解釈可能な知見を提供した。

ABSTRACT

Current methods for viral discovery target evolutionarily conserved proteins that accurately identify virus families but remain unable to distinguish the zoonotic potential of newly discovered viruses. Here, we apply an attention-enhanced long-short-term memory (LSTM) deep neural net classifier to a highly conserved viral protein target to predict zoonotic potential across betacoronaviruses. The classifier performs with a 94% accuracy. Analysis and visualization of attention at the sequence and structure-level features indicate possible association between important protein-protein interactions governing viral replication in zoonotic betacoronaviruses and zoonotic transmission.

研究の動機と目的

• 新規に同定されたベータコロナウイルスのズーンオティック感染可能性を予測するための重要なギャップを埋める。
• ウイルスの家族を特定するがズーンオティックリスクを特定しない保存的RdRp配列の限界を克服する。これは、宿主への侵入ではなくリプロダクションに寄与するためである。
• 解釈可能性を提供するアテンション機構を用いてズーンオティック感染可能性を解釈する深層学習モデルを開発する。
• モデルのアテンションを、特にウイルス伝播を制御するタンパク質-タンパク質相互作用部位に関連するRdRpの構造的・機能的特徴と結びつける。
• ウイルス配列におけるズーンオティック感染可能性の分子的決定要因を同定することで、ズーンオティックスプライバー防止に向けた実行可能な知見を提供する。

提案手法

• ベータコロナウイルス由来のRdRpタンパク質配列を用いて、アテンション強化LSTMニューラルネットワークを学習する。
• 既知のヒト感染例（例：SARS-CoV-1、MERS-CoV）に基づき、ズーンオティック感染可能性のバイナリーラベルを用い、ラボで通したか、曖昧な配列は除外する。
• アテンション機構を適用して、配列内の重要なアミノ酸位置を強調することで、モデルの予測を解釈する。
• 6NUR PDB構造（SARS-CoV nsp12と補因子を含む）を用いて相同モデリングを実施し、アテンションスコアを3次元タンパク質構造にマップする。
• アミノ酸タイプごとの平均アテンションを計算し、ズーンオティックおよび非ズーンオティッククラス間のアテンション分布を比較する。
• 類似度が70％以上の代表的配列について、1次元配列および3次元構造レベルでのアテンションを可視化し、機能的モチーフを同定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 アテンションベースの深層学習モデルは、ベータコロナウイルスRdRp配列におけるズーンオティック感染可能性を正確に予測できるか？
• RQ2 RdRp配列におけるズーンオティック感染可能性を最も予測するアミノ酸位置はどこか？ また、それらは既知の機能的部位とどのように関連するか？
• RQ3 構造的レベルにおいて、ズーンオティックおよび非ズーンオティック配列のアテンションパターンはどのように異なるか？
• RQ4 3次元タンパク質構造上のアテンションマップは、ウイルスリプロダクションおよび伝播に関与する主要なタンパク質-タンパク質相互作用と関連しているか？
• RQ5 アテンションパターンは、宿主細胞への侵入やリプロダクション効率といった、既知のズーンオティックメカニズムとどの程度相関しているか？

主な発見

• アテンション強化LSTMモデルは、ベータコロナウイルスRdRp配列全体において94％の正確性でズーンオティック感染可能性を予測した。
• アテンション解析により、ズーンオティック配列が、リプロダクションおよび宿主相互作用に関与する既知の機能ドメイン付近で特定の領域を一貫して強調していることが明らかになった。
• モデルはズーンオティックおよび非ズーンオティッククラス間でアテンション分布の顕著な差を同定し、RdRp複合体におけるタンパク質-タンパク質相互作用に関連するアミノ酸に高いアテンションを示した。
• アテンションマップの構造的可視化により、ズーンオティック配列における高アテンション領域が、nsp7/nsp8結合界面およびRdRpのケイタリティックサイトと一致していることが示され、機能的関連性が示唆された。
• 短い配列（200〜300アミノ酸）に対しても、モデルは高い信頼性（90％以上）を維持し、長配列と同等のアテンションパターンを示した。これは、長さにかかわらずモデルの堅牢性を示している。
• 標準的な深層学習モデルと比較して、本モデルのアテンションパターンはより解釈可能で生物学的に意味のあるものであり、ウイルス伝播メカニズムとの直接的な関連性を示している。