[論文レビュー] Transcriptional pulsing and consequent stochasticity in gene expression

Srividya Iyer‐Biswas, F. Hayot+1 more|ArXiv.org|Nov 7, 2007

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、転写パルスモデルの時間に依存する正確な解を提示し、変化する速度定数が多様なmRNA分布（二峰型および長尾型（パワーロー法則））を生成することを明らかにした。蛋白質分布がmRNA分布と著しく異なることが示され、特に二峰型領域において顕著であり、転写パルスが確率的遺伝子発現および細胞間ばらつきの主要因であることを強調している。

ABSTRACT

Transcriptional pulsing has been observed in both prokaryotes and eukaryotes and plays a crucial role in cell to cell variability of protein and mRNA numbers. The issue is how the time constants associated with episodes of transcriptional bursting impact cellular mRNA and protein distributions and reciprocally, to what extent experimentally observed distributions can be attributed to transcriptional pulsing. We address these questions by investigating the exact time-dependent solution of the Master equation for a transcriptional pulsing model of mRNA distributions. We find a plethora of results: we show that, among others, bimodal and long-tailed (power law) distributions occur in the steady state as the rate constants are varied over biologically significant time scales. Since steady state distributions may not be reached experimentally we present results for the time evolution of the distributions. Because cellular behavior is essentially determined by proteins, we investigate the effect of the different mRNA distributions on the corresponding protein distributions. We delineate the regimes of rate constants for which the protein distribution mimics the mRNA distribution and those for which the protein distribution deviates significantly from the mRNA distribution.

研究の動機と目的

• 単一細胞におけるmRNAおよび蛋白質分布の形状が、転写バーストの時間定数によってどのように規定されるかを理解すること。
• mRNA分布が二峰型または長尾型（パワーロー法則）を示す条件を特定し、それが定常状態でも持続するかを検証すること。
• 転写がパルス的である場合、蛋白質分布がmRNA分布とどのように関係するかを、非定常状態の条件下でも調査すること。
• 内在的転写ノイズの観点から、実験的単細胞mRNAおよび蛋白質データを解釈するためのフレームワークを提供すること。
• 実験的に観察された長尾型mRNA分布が、転写パルスによってのみ説明可能かどうかを、正確な解析的解を用いて明確にすること。

提案手法

• 活性／不活性の2状態からなる転写パルスモデルの時間に依存するマスター方程式を解き、活性状態ではポisson的転写を仮定した。
• 重合超幾何関数（Kummer関数）を用いた正確な母関数解を導出し、時間に依存するmRNA確率分布を計算した。
• 母関数から $ z^m $ の係数を抽出することで、任意の時刻 $ t $ における $ P(m,t) $ を正確に計算可能とし、シミュレーションに伴う統計的ノイズを回避した。
• 母関数の漸近的形から定常状態のmRNA分布を計算し、先行研究で知られている結果と一致した。
• Gillespieアルゴリズムを用いて確率的シミュレーションを実施し、翻訳の動的挙動をモデル化した。mRNA分布を翻訳の入力として使用した。
• 分布の時間発展を解析し、特に非平衡状態にある系において定常状態に達するタイミングを評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 転写バーストの活性化および不活性化の速度定数を変化させると、mRNA分布の形状にどのような影響を与えるか？
• RQ2 mRNA分布が二峰型またはパワーロー法則的尾部を示す条件は何か？ これらの特徴は定常状態に達する前から観察可能か？
• RQ3 転写がパルス的である場合、蛋白質分布が対応するmRNA分布をどの程度再現するか？
• RQ4 どのパrameter領域で蛋白質分布がmRNA分布から著しく逸脱するか？ これにより細胞内ヘテロジニアティの意味は何か？
• RQ5 実験的に観察された長尾型mRNA分布（例：対数正規分布または $ m^{-1} $-型）は、転写パルスによってのみ説明可能か？

主な発見

• 活性化および不活性化の速度定数を生物学的に妥当な時間スケールに調整することで、ピーク間でパワーロー法則的挙動を示す二峰型mRNA分布が得られた。
• 速度定数を変化させると、系は定常状態でスケール不変なパワーロー法則的分布に移行し、臨界的挙動に類似した振る舞いを示した。
• 非定常状態の条件下ではmRNA分布が時間とともに変化し、実験的に定常状態に到達しない可能性があるため、時間に依存する解析が不可欠となった。
• mRNA分布が単峰型である場合、蛋白質分布はガンマ分布でよく近似できるが、二峰型領域ではガンマ分布の形と一致しなかった。
• 二峰型領域では、蛋白質分布がmRNA分布から著しく逸脱しており、蛋白質レベルのヘテロジニアティがmRNAデータから直接推定できないことを示唆している。
• 正確な解により、統計的誤差のないパラメータ空間の体系的探索が可能となり、特に長尾型分布の解析において極めて有効であった。