[論文レビュー] Understanding cytoskeletal avalanches using mechanical stability analysis

Carlos Floyd, Herbert Levine+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 2, 2020

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 91被引用数 38

ひとこと要約

本研究では、最小限のアクチミオシン細骨格ネットワークのエージェントベースシミュレーションを用いて、機械的エネルギーの蓄積と放出が非対称的で、重い尾を示す統計的性質を示すことを明らかにした。主な発見は、集団的なフィラメント再配置と機械的不安定性に関連する大規模なエネルギー放出イベントが、Cytoquakeの発生を予測する機械学習モデルがヘッセ固有値スペクトルを学習した結果と一致し、Cytoquakeが機械的ネットワーク不安定性と関連していることを示している。

ABSTRACT

Eukaryotic cells are mechanically supported by a polymer network called the cytoskeleton, which consumes chemical energy to dynamically remodel its structure. Recent experiments in vivo have revealed that this remodeling occasionally happens through anomalously large displacements, reminiscent of earthquakes or avalanches. These cytoskeletal avalanches might indicate that the cytoskeleton's structural response to a changing cellular environment is highly sensitive, and they are therefore of significant biological interest. However, the physics underlying "cytoquakes" is poorly understood. Here, we use agent-based simulations of cytoskeletal self-organization to study fluctuations in the network's mechanical energy. We robustly observe non-Gaussian statistics and asymmetrically large rates of energy release compared to accumulation in a minimal cytoskeletal model. The large events of energy release are found to correlate with large, collective displacements of the cytoskeletal filaments. We also find that the changes in the localization of tension and the projections of the network motion onto the vibrational normal modes are asymmetrically distributed for energy release and accumulation. These results imply an avalanche-like process of slow energy storage punctuated by fast, large events of energy release involving a collective network rearrangement. We further show that mechanical instability precedes cytoquake occurrence through a machine learning model that dynamically forecasts cytoquakes using the vibrational spectrum as input. Our results provide the first connection between the cytoquake phenomenon and the network's mechanical energy and can help guide future investigations of the cytoskeleton's structural susceptibility.

研究の動機と目的

• 生体内で観察された細胞骨格のアバランチ、すなわち「Cytoquake」の物理的起源を調査すること。
• これらのスケールの大きな構造的再配置が、ゆっくりとしたエネルギーの蓄積と急激な放出を伴うアバランチ的ダイナミクスによって引き起こされるかどうかを特定すること。
• ネットワークエネルギーと振動モード解析を用いて、機械的安定性がCytoquakeの発生を引き起こす役割を検討すること。
• 機械的ネットワーク特性に基づいてトレーニングされた機械学習を用いて、Cytoquakeを予測するモデルを開発すること。
• Cytoquakeが細胞プロセスにおける高い機械的感受性のメカニズムとして果たす生物学的意義を検討すること。

提案手法

• ATP駆動の活動をモデル化したアクチンフィラメント、ミオシンモーター、クロスリンクャーを含む、最小限のアクチミオシンネットワークをMEDYANを用いてシミュレートする。
• 時間経過に伴う機械的エネルギーの蓄積と放出を追跡し、統計的分布を分析する。
• ネットワークの変位、張力の局在化、および振動正規モードへの射影を分析して、エネルギー蓄積と放出の間の非対称性を特定する。
• 機械的エネルギー関数のヘッセ固有値スペクトルに基づいてトレーニングされた機械学習（scikit-learnを用いる）を用いて、Cytoquakeの発生を予測する。
• ヘッセ行列解析を用いて機械的安定性を評価し、その結果を初期段階のCytoquakeイベントと相関付ける。
• 系のサイズや化学的濃度を変化させることで、アバランチ行動の本質的性質を確認するためのロバストネスのチェックを実施する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 細胞骨格ネットワークは、非対称的エネルギー蓄積と放出を特徴とするアバランチ的ダイナミクスを示すか？
• RQ2 大規模な細胞骨格の変位は、エネルギー放出イベント中に、集団的かつ協調的なフィラメント再配置に関連しているか？
• RQ3 ヘッセ固有値スペクトルによって定量化された機械的不安定性は、Cytoquakeの発生を予測できるか？
• RQ4 エネルギーフラクチュエーションの統計的非対称性は、異なるシステムパラメータやサイズにおいてもロバストか？
• RQ5 振動正規モードは、エネルギー蓄積段階と放出段階を区別する上で果たす役割は何か？

主な発見

• エネルギー放出の統計は、蓄積のそれよりも顕著に重い尾を示しており、エネルギーダイナミクスにおける強い非対称性を示している。
• 大規模なエネルギー放出イベントは、一貫して細胞骨格フィラメントの集団的・大規模な再配置と相関しており、アバランチ的行動が確認された。
• Cytoquakeの間、張力の局在化が空間的に拡散するようになるため、大規模な放出に先立って構造的整合性の喪失が生じている可能性がある。
• ネットワークの運動を振動正規モードに射影した結果、エネルギー蓄積段階と放出段階で分布が非対称的であり、異なるダイナミカルなレジームが存在することを示している。
• ヘッセ固有値スペクトルに基づいてトレーニングされた機械学習モデルは、リアルタイムでCytoquakeを成功裏に予測した。これは、機械的不安定性がイベント発生を前もって示していることを示している。
• 観察されたアバランチダイナミクスおよび機械的安定性の予測能力は、系のサイズや化学的濃度の変化に対してもロバストであり、ネットワークの本質的挙動であることが示された。